1、非抗心律失常藥物的致心律失常作用,葛郁芝 江西省心血管病研究所Northwestern Medical University Chicago IL1,抗心律失常藥物抗心律失常作用抗心律失常藥物的致心律失常作用非抗心律失常藥物的抗心律失常作用非抗心律失常藥物的致心律失常作用,主要內(nèi)容,第一部分 致心律失常藥物分類及機(jī)制第二部分 促心律失常發(fā)生的輔助因素第三部分 所致心律失常的預(yù)防及處理,第一部分 致心律失

2、常藥物分類及機(jī)制,主要分類,1　抗微生物藥物2　抗組胺藥物3　抗精神病藥物4　抗抑郁藥物5　抗驚厥藥物6　抗腫瘤藥物7　胃腸道藥物8　非抗心律失常的心血管藥物,抗微生物藥物,大環(huán)內(nèi)酯類,抗微生物藥物,喹諾酮類,抗瘧藥物,唑類抗真菌藥物,,,,,,大環(huán)內(nèi)酯類,紅霉素,阿奇霉素,克拉霉素,吉他霉素,螺旋霉素,,紅霉素的心臟毒性占其不良反應(yīng)的12. 9%，以58～88歲的老年人為主，且女性患者明顯偏多，約占2 /3。,紅霉素所

3、致心律失常主要為尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速(Tdp) ，另外亦可見(jiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速、ST段改變、T波低平和倒置、QRS波低電壓、房性早搏、室性早搏、Ⅰ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、多形性期前收縮、QT間期延長(zhǎng)等。,所致心律失常,造成心肌細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷和細(xì)胞內(nèi)鈣超載，造成心肌損害，影響心肌復(fù)極過(guò)程,造成心肌細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷和細(xì)胞內(nèi)鈣超載，造成心肌損害，影響心肌復(fù)極過(guò)程,機(jī)制（1）,觸發(fā)活動(dòng),Early Afterdepolarization,機(jī)制

4、（2）,Ca2+超載,脂質(zhì)過(guò)氧化,心肌損害,,,喹諾酮類,主要引起QT間期延長(zhǎng)、房室傳導(dǎo)阻滯、室性異位節(jié)律等心律失常。其中格帕沙星(grepafloxacin)和克林沙星(clinafloxacin) 因嚴(yán)重心律失常而停用。,,喹諾酮類藥物,（-）,,機(jī)制1,機(jī)制2,拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ=細(xì)菌脫氧核糖核酸旋轉(zhuǎn)酶,干擾,,螯合,,,QT間期延長(zhǎng),機(jī)制3,,,組胺釋放,喹諾酮類,對(duì)Ikr的阻滯程度以IC50的數(shù)值表示強(qiáng)度 ,從大到小依次為:,司帕沙

5、星18μmol/L,格帕沙星50μmol/L,莫西沙星129μmol/L,加替沙星130μmol/L,左氧氟沙星915μmol/L,環(huán)丙沙星966μmol/L,氧氟沙星1420μmol/L,…,…,氨基,甲基,…,氫質(zhì)子,QTc延長(zhǎng)14 ms,QTc延長(zhǎng)11 ms,QTc延長(zhǎng)3 ms,抗瘧藥物,噴他脒,奎寧,氯喹,,干擾,,,,QT間期延長(zhǎng),TDP,HERG基因,Ikr,唑類抗真菌藥物,氟康唑,酮康唑,伊曲康唑,導(dǎo)致心律失常：QT間期

6、延長(zhǎng)Tdp室性心動(dòng)過(guò)速,抗組胺藥物,,到2004年4月止，全球因服用AST致心源性死亡者已有25例,,過(guò)量服用AST,,室性早搏QT間期延長(zhǎng)竇性心動(dòng)過(guò)緩伴心律不齊竇房和房室傳導(dǎo)阻滯竇性停搏Tdp,機(jī) 制,,,,Ikr,阿司咪唑->Des->(-) Ikr,阻滯,,抗精神病藥物,,主要包含,氯氮平,氯丙嗪,利培酮,硫利達(dá)嗪,舍吲哚,馬普替林,氟哌啶醇,氟哌利多,氟奮乃靜,喹硫平,竇性心律失常最常見(jiàn)(6

7、1.49%；ST-T改變40.37%)傳導(dǎo)阻滯(6.83%) , 不完全右,ⅠAVB,室早、Q-T延長(zhǎng)及左室高電壓等。,致心律失常,機(jī) 制（1）,,促進(jìn),竇性心動(dòng)過(guò)速,,,,藥物,降低冠狀動(dòng)脈血流量,抑制植物神經(jīng)中樞造成低血壓,竇性心動(dòng)過(guò)速,,,,ST-T改變,機(jī) 制（2）,機(jī) 制（3）,抑制心肌細(xì)胞膜上鈉、鉀、鎂離子激活的ATP酶系,,尿中鈉鎂排泄增多，體內(nèi)鈉鎂攝取減少,,鈉鎂的變化可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)以及傳導(dǎo)阻滯的產(chǎn)

8、生,,制Na + -K+ ATP酶，阻止K+進(jìn)入心肌細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)低K+,,誘導(dǎo)心律失常,機(jī) 制（4）,,,,,猝死,HERG編碼IKr電流,抗抑郁藥物,多塞平,阿米替林,氟西汀,地昔帕明,丙米嗪,帕羅西汀,舍曲林,文拉法辛,三環(huán)類藥物,非三環(huán)類藥物,分 類,所致心律失常,竇性心動(dòng)過(guò)速T波的改變QT間期延長(zhǎng)Tdp的產(chǎn)生竇性心動(dòng)過(guò)緩傳導(dǎo)阻滯,文法拉辛,,,,機(jī) 制,阿米替林和氟西汀,,,,增強(qiáng),Brugada心

9、電圖改變,機(jī) 制,縮短動(dòng)作電位時(shí)程,阿米替林和丙米嗪,機(jī) 制,阻斷心臟神經(jīng)細(xì)胞攝取去甲腎上腺素,,,TDP,抗驚厥藥物,治療劑量的卡馬西平,,,,,延長(zhǎng)心肌傳導(dǎo)纖維的APD延長(zhǎng)房室傳導(dǎo),非爾氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)也可延長(zhǎng)QT間期，誘導(dǎo)Tdp發(fā)生，可能與抑制IKr電流有關(guān),抗腫瘤藥物,三氧化二砷,他莫昔芬,,增加,,,,QRS波增寬QT間期延長(zhǎng)ST段壓低T波扁平多源性室速,QT間

10、期延長(zhǎng)誘導(dǎo)Tdp,,,干擾HERG通道轉(zhuǎn)錄后蛋白加工,減少IKr在心肌細(xì)胞膜表達(dá)的密度,胃腸道藥物,西沙必利,,膽堿分泌增多,,,,,,,,Tdp,奧美拉唑有引起AVB報(bào)道，與Iks電流的抑制有關(guān),竇房結(jié)功能低下者應(yīng)用甲氧氯普胺(metoclopramide)出現(xiàn)室性逸搏，通過(guò)中樞和外周抗多巴胺->致乙酰膽堿相對(duì)亢進(jìn)，抑制竇房結(jié)功能和AVB的作用。,多潘立酮(domperidone)和奧曲肽(octreotide)都報(bào)道過(guò)致心

11、律失常作用。,其他胃腸道藥物致心律失常,非抗心律失常的心血管藥物,抗心絞痛藥：芐普地爾、普羅布考抗高血壓藥：尼卡地平，貝那普利、氯沙坦利尿劑：氫氯噻嗪、吲噠帕胺、呋噻米,主要分類,所致心律失常,普羅布考、尼卡地平：早搏或緩慢心律貝那普利：Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯氯沙坦：嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩(可能與高鉀對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)K+通道的抑制有關(guān)),第二部分 促心律失常發(fā)生的輔助因素,電解質(zhì)紊亂性別心動(dòng)過(guò)緩心肌肥大心力衰竭低溫甲狀腺功能低下禁

12、食交感神經(jīng)的激活超鈣負(fù)荷復(fù)極儲(chǔ)備的減弱,主要因素,低鉀、低鎂、低鈣等是誘發(fā)心律失常的重要危險(xiǎn)因子：細(xì)胞外低鉀可降低IKr的快速失活過(guò)程，增加藥物對(duì)IKr的阻斷，推測(cè)與QT間期延長(zhǎng)有關(guān)。無(wú)論是生理，還是有心臟疾病或無(wú)癥狀的鉀通道遺傳缺陷的情況下，延長(zhǎng)心室復(fù)極藥物的女性病人比男性更易發(fā)生Tdp。,電解質(zhì)紊亂,心肌肥厚、心衰等臨床病理狀態(tài)可通過(guò)下調(diào)通道的亞單位(HERG, KvLQT1,minK,MiRPl )導(dǎo)致IKr和IKs電流

13、密度的降低，從而降低復(fù)極儲(chǔ)備、增加APD和不應(yīng)期延長(zhǎng)的空間不均一性以及發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)性。,心肌肥厚、心衰,藥物清除的影響,聯(lián)合用藥時(shí)，與細(xì)胞色素CYP介導(dǎo)的代謝抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用引起的藥物清除率下降，可顯著地促進(jìn)某些藥物的這種致心律失常的發(fā)生，并呈濃度依賴性。個(gè)體對(duì)藥物代謝能力的特異性、肝或腎功能不全均可影響藥物的代謝或清除，大大提高血藥濃度，使本身致心律失常作用較弱的藥物的致心律失常作用增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生,心肌動(dòng)作電

14、位與心交感神經(jīng)有關(guān)，在引起β腎上腺素能神經(jīng)激活的病理生理?xiàng)l件下，可增加單相APD和延長(zhǎng)QT間期，此時(shí)若服用IKr阻斷劑后，更可增加心內(nèi)、外膜IKs電流，延長(zhǎng)跨膜復(fù)極過(guò)程，QT間期的延長(zhǎng)。,神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響,第三部分 所致心律失常的預(yù)防及處理,1　及時(shí)停用藥物2　糾正電解質(zhì)紊亂3　定期心電圖監(jiān)測(cè)4　心律失常時(shí)的緊急治療5　輔助藥物,及時(shí)停用藥物,有器質(zhì)性心臟病合并心衰患者，停用藥物無(wú)器質(zhì)性心臟病但基礎(chǔ)心電圖QT間期延長(zhǎng)者，應(yīng)

15、禁用藥物肝腎功能低下者，因藥物的代謝和排泄受影響，增加心律失常發(fā)生率，減少用量,糾正電解質(zhì)紊亂,低鉀、鎂、鈣可增加心律失常發(fā)生率，用藥前應(yīng)糾正，并在服藥期間定期監(jiān)測(cè)。,定期心電圖監(jiān)測(cè),對(duì)有器質(zhì)性心臟病或其他危險(xiǎn)因素的患者，在服藥前及服藥期間，應(yīng)定期行心電圖監(jiān)測(cè)，尤其當(dāng)劑量增加或出現(xiàn)頭暈等癥狀時(shí)。注意有無(wú)QT間期延長(zhǎng)，當(dāng)QT間期> 500ms或比基礎(chǔ)值延長(zhǎng)≥60 ms時(shí)，應(yīng)慎用或停用。,心律失常時(shí)的緊急治療,對(duì)于竇性心動(dòng)過(guò)緩、傳

16、導(dǎo)阻滯和Tdp應(yīng)立即用異丙腎上腺素治療，并考慮臨時(shí)起搏器的植入。硫酸鎂能穩(wěn)定膜電位、降低后電位，治療Tdp有效。磷酸氫鈉可通過(guò)改變蛋白結(jié)合和PH值、或直接影響膜去極化作用而有效治療三環(huán)類抗抑郁藥所致的心律失常。利多卡因、普魯卡因胺、溴芐銨、胺碘酮、美西律等標(biāo)準(zhǔn)抗心律失常藥物應(yīng)考慮治療適宜的心律失常。,輔助藥物,ATP、曲美他嗪、復(fù)方丹參片等，通過(guò)保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)心肌，增強(qiáng)心肌抵抗藥物的毒性作用，也不失為一種輔助治療。,結(jié)語(yǔ),全面的QT/

17、QTc研究,目的在于通過(guò)測(cè)量QT/QTc間期延長(zhǎng)情況，明確是否該藥物對(duì)心臟復(fù)極化有一個(gè)藥理學(xué)作用閾值。當(dāng)QTc平均效應(yīng)約為10ms時(shí)，作為95%可信區(qū)間上限的校正后的閾值水平約為5ms。 確定一個(gè)藥物是否影響靶患者人群的QT/QTc間期，則將在藥物研發(fā)的后續(xù)階段進(jìn)行深入研究。,臨床試驗(yàn)期間治療的提前中止和劑量調(diào)整,·； 藥物導(dǎo)致的QT/QTc間期延長(zhǎng)通常沒(méi)有癥狀，但在服用試驗(yàn)藥物的患者中，某些不良事件發(fā)生率的增加

18、可能預(yù)示著潛在的致心律失常作用。·扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）； 室性心動(dòng)過(guò)速； 心室纖顫和心室撲動(dòng)； 暈厥 ；癲癇發(fā)作; 猝死 在評(píng)價(jià)藥物導(dǎo)致QT/QTc間期延長(zhǎng)與不良事件的因果關(guān)系時(shí)，應(yīng)注意考慮瞬時(shí)的關(guān)系及事件發(fā)生時(shí)收集到的心電圖結(jié)果,非抗心律失常藥物誘發(fā)心律失常雖然少見(jiàn)，但可危及患者的生命，因此對(duì)其進(jìn)行預(yù)防和正確的治療極為重要，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解這類藥物的適應(yīng)證和禁忌證，盡可能地避免心律失常的發(fā)