1、2009年EASL慢性乙肝臨床實(shí)踐指南解 讀中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 感染科黃 芬,,,,,,,,CHB治療指南的更新,2000,2001,2002,2003,2004,2005,亞太地區(qū)共識(shí)4,AASLD6,AASLD2,AASLD8,EASL5,亞太地區(qū)共識(shí)更新7,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15(8):825-41; 2. L

2、ok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-41; 3. Prati D, et al. Ann Intern Med. 2002;237:1-10; 4. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89; 5. The EASL Jury. J Hepatol. 2003;39:S3-25; 6. Lok AS & McMahon

3、BJ. Hepatology 2004;39:857-61; 7. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89; 8. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507-39; 9. Cornberg M, et al. Gastroenterology 2007;45:1281-328; 13. EASL Clinical Practice G

4、uidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 50 (2009), 227-242. 14. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2(3):263-83.,,,,,,,,亞太地區(qū)共識(shí)1,2006,,2007,,2008,,,,,亞太地區(qū)共識(shí)14,EASL13,1998,,IFN,1991,LVD,,ADV,恩替卡韋,LdT,PEG IFN

5、,TDF,,,,,,,,,,,,EASL臨床實(shí)踐指南,EASL臨床實(shí)踐指南(CPG),目標(biāo):推薦最佳最新的CHB治療建議在現(xiàn)有文獻(xiàn)提供的研究證據(jù)基礎(chǔ)上制定治療建議 沒(méi)有研究證據(jù)時(shí)，參考專(zhuān)家個(gè)人意見(jiàn)和經(jīng)驗(yàn)根據(jù)GRADE系統(tǒng)對(duì)指南的證據(jù)和建議進(jìn)行分級(jí) 證據(jù)質(zhì)量分為3類(lèi)：高(A)、中(B)、低(C) 建議分為2級(jí)：強(qiáng)(1)或弱(2),EASL 臨床治療指南: 治療慢性乙肝. J

6、Hepatol. 50 (2009), 227-242.,CHB自然病程(5個(gè)階段),1、免疫耐受期2、免疫激活期（HBeAg陽(yáng)性CHB）3、非活動(dòng)HBV攜帶狀態(tài)4、HBeAg陰性CHB5、HBsAg陰性期（隱匿HBV感染）,CHB的自然史,,EASL 指南：治療目標(biāo),延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量 ：預(yù)防疾病進(jìn)展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、肝細(xì)胞癌與死亡持續(xù)抑制HBV DNA復(fù)制：相應(yīng)降低慢性肝炎的肝組織

7、學(xué)活動(dòng)度， 降低肝硬化與肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,治療適應(yīng)證,建議需要治療人群,,EASL 指南認(rèn)識(shí)到即使是低HBV DNA和正常ALT的患者也有進(jìn)展為嚴(yán)重疾病的可能,EASL 指南中關(guān)于需要治療人群的闡述,HBeAg+ 和

8、 HBeAg-的適應(yīng)證相同2. 適應(yīng)證取決于:- HBV DNA- ALT- 肝活檢(組織學(xué)分級(jí)和分期),,,,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,HBeAg + 或 HBeAg -,EASL Clinical Practice Guidelines: Management

9、of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,EASL 指南中關(guān)于需要治療人群的闡述,HBeAg + 或 HBeAg -,,* 4 log (拷貝) = 2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,HBV DNA > 4 log (拷貝)*和/或 AL

10、T > N 肝活檢 > A2F2,EASL 指南中關(guān)于需要治療人群的闡述,HBeAg + 或 HBeAg -,治療,,,* 4 log (拷貝) = 2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press,HBV DNA > 4 log (拷貝)*和/或 ALT &

11、gt; N 肝活檢 > A2F2,EASL 指南中關(guān)于需要治療人群的闡述,HBeAg + 或 HBeAg -,治療,,,,* 4 log (拷貝) = 2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press,HBV DNA > 4 log (拷貝)*和/或 ALT >

12、; N 肝活檢 > A2F2,HBV DNA < 4 log (拷貝)*ALT = N無(wú)肝活檢,EASL 指南中關(guān)于需要治療人群的闡述,HBeAg + 或 HBeAg -,治療,,,,* 4 log (拷貝) = 2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press,

13、HBV DNA > 4 log (拷貝)*和/或 ALT > N 肝活檢 > A2F2,HBV DNA < 4 log (拷貝)*ALT = N無(wú)肝活檢,EASL 指南中關(guān)于需要治療人群的闡述,,隨訪,治療人群,如果患者出現(xiàn)下列情況，應(yīng)考慮開(kāi)始接受治療:(A1)HBV DNA水平>2000 IU/mL (104copies/mL) 和/或 血清ALT水平 >1 x ULN, 和肝活檢顯示

14、中、重度活動(dòng)性壞死性炎癥和/或肝纖維化(如，METAVIR評(píng)分最少為A2級(jí),F2期),EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 50. (2009), 227-242.,特殊人群,免疫耐受患者 〈30歲 ALT正常 HBVDNA〉107 IU/m

15、l(B1)慢性肝炎輕度 ALT 〈2ULN 肝臟病理〈A2 F2:(B1)代償性肝硬化 HBVDNA陽(yáng)性:(B1)失代償性肝硬化 強(qiáng)效低耐藥抗病毒治療:(A1),如何治療,初治病人的一線治療,,*TDF 的結(jié)果尚未發(fā)表或TDF未上市,,,HBeAg + 或 HBeAg -,長(zhǎng)期治療 (NUCs) 終止治療后不能獲得持久應(yīng)答,,,EASL Clinical Pra

16、ctice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,有限期治療 (PEG IFN or NUCs) 終止治療后能獲得持久應(yīng)答,治療策略,有限期治療,核苷類(lèi)似物恩替卡韋或替諾褔韋 HBV DNA 3N 終止治療后HBeAb持續(xù)存在， 80%持久應(yīng)答,PEG IFN

17、 HBV DNA 3N48W,,HBeAg -,HBeAg +,,,,,,治療策略,NUCs長(zhǎng)期治療終止治療后不能獲得持久應(yīng)答 未發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性患者 肝硬化患者,,療 效 預(yù) 測(cè),療效預(yù)測(cè),干擾素治療治療前 HBVDNA〈107 IU/ml ALT 〉3ULN 肝

18、臟病理〉A(chǔ)2 治療中 HBVDNA〈105 IU/ml（12周） （HBeAg陽(yáng)性 50% HBeAg血清轉(zhuǎn)換） （HBeAg陰性 50% 持久應(yīng)答） HBeAg下降 （24周） HBsAg下降 基因型A、B 優(yōu)于基因型C、D,療效預(yù)測(cè),核苷類(lèi)似物治療治療前 HBVDNA〈107 IU/m

19、l ALT 〉3ULN 肝臟病理〉A(chǔ)2 治療中 LVD LdT HBVDNA不可測(cè)（24周） ADV HBVDNA不可測(cè)（48周） 基因型無(wú)影響,應(yīng)答的定義,,* 實(shí)時(shí)PCR檢測(cè). **如果患者服用的是中等強(qiáng)效藥物或耐藥基因屏障較低的藥物(LAM和LdT)，應(yīng)在第24周接受評(píng)估；如果患者服用的是強(qiáng)效藥物、

20、耐藥基因屏障較高的藥物或治療后期才出現(xiàn)耐藥的藥物，應(yīng)在第48周接受評(píng)估,,,治療失敗的處理,,原發(fā)性無(wú)應(yīng)答檢查患者的依從性接受阿德福韋治療的患者(10～20%) 應(yīng)早轉(zhuǎn)換為恩替卡韋或替諾福韋治療(B1)接受拉米夫定、替比夫定、 恩替卡韋或替諾福韋治療的患者 應(yīng)檢查是否發(fā)生耐藥并采取挽救策略 及早轉(zhuǎn)換為對(duì)耐藥株有效的藥物(B1),,部分應(yīng)答檢查患者的依從性拉米夫定、替比夫定、阿德福韋

21、（24周）轉(zhuǎn)換為更強(qiáng)效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）加用一種無(wú)交叉耐藥的強(qiáng)效藥物 （拉米夫定、替比夫定-替諾福韋） （阿德福韋- 恩替卡韋）（A1）恩替卡韋或替諾福韋（48周） 加用另一種藥物（C1）,,病毒學(xué)突破檢查患者的依從性與耐藥相關(guān)盡早確定病毒載量是否升高并相應(yīng)調(diào)整治療方案（A1）確定耐藥的發(fā)生并相應(yīng)調(diào)整治療方案,耐藥病人的治療,HBV 耐藥的累積發(fā)生率,,10%,20%

22、,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,24%,0%,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,0%,,,,,,,,,,1年,2年,3年,4年,5年,0%,HBV 耐藥,發(fā)生耐藥時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)適當(dāng)?shù)难a(bǔ)救治療: 多重耐藥風(fēng)險(xiǎn)最小的最強(qiáng)效抗病毒藥加用一種無(wú)交叉耐藥的藥物是唯一有效的策略一些聯(lián)合治療的長(zhǎng)期安全性尚不清楚,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韋,阿德福韋,替諾福韋,,,,敏感,界于中間,耐藥,核苷類(lèi)藥物

23、之間的交叉耐藥,EASL Guidelines 2009,耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,**Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,**Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),,,,耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,**Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),,,耐藥病人的推

24、薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,**Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),,,,,,耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,**Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),,,,,治療終點(diǎn),EASL 指南：治療終點(diǎn),治療終點(diǎn),血清 HBV DNA檢測(cè)不到(<10-15IU/ml),HBsAg 消失伴有/不伴有抗-HBs出現(xiàn),EASL Clinical Prac

25、tice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,理想治療終點(diǎn)(HBeAg+與 HBeAg-),,滿意治療終點(diǎn)(HBeAg+),其次的最希望達(dá)到的終點(diǎn) (HBeAg+ 與 HBeAg-),,,,,,,,HBV 感染完全恢復(fù)長(zhǎng)期預(yù)后改善,持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與患者臨床

26、預(yù)后改善相關(guān),,,,,核苷類(lèi)似物治療：維持HBV DNA 低于檢測(cè)下限 干擾素治療：停藥后持久抑制HBV DNA,,HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,,EASL 指南:NUCs治療療程,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,HBeAg 陽(yáng)性患者,HBeAg血清學(xué)

27、轉(zhuǎn)換伴HBV DNA檢測(cè)不到后, 應(yīng)鞏固治療6-12月后才能停藥(B1)HBeAg陰性患者, 未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者和肝硬化患者應(yīng)接受長(zhǎng)期治療,獲得持久應(yīng)答不代表需要終生治療 HBeAg陽(yáng)性患者應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物治療獲得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換后可以實(shí)現(xiàn)有限療程,結(jié) 論,新的EASL治療指南為臨床醫(yī)生提供了最佳CHB治療策略治療合適的活動(dòng)性肝臟疾病患者以獲得應(yīng)答HBV DNA水平血清ALT水平組織