1、帕金森病診治現(xiàn)狀,,帕金森病是一種單一的病種嗎,PD: 不可逆進行性神經(jīng)變性病,臨床綜合癥并不是有典型臨床癥狀的所有病人都有同樣的病理表現(xiàn).多系統(tǒng)變性過程.神經(jīng)病理改變存在于廣泛的大腦區(qū)域? 廣泛的臨床特征（一些對左旋多巴有反應，但大部分可以沒有）.左旋多巴改善的僅僅是運動癥狀.在晚期PD，非多巴胺能臨床特征掩蓋了使用多巴胺替代治療有效的臨床特征.,帕金森病的神經(jīng)病理,黑質(zhì)色素變淡Tretiakoff（1919）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)

2、細胞減少，數(shù)量減少50%時產(chǎn)生帕金森病。Lewy（1912）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和藍斑區(qū)嗜伊紅包涵體-Lewy小體。主要成分α-synuclein、ubiquitin（泛素）、蛋白酶體成分、熱休克蛋白等,帕金森病病理分級:,帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部運動前 期1：(延髓:IX,X運動神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球,中央網(wǎng)狀帶)嗅覺；運動前 期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核, 巨細胞核, 基底前腦和中間皮質(zhì), 藍斑下區(qū)合成物) 睡眠，頭

3、痛，運動減少，情感；運動前 期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部) 色覺，體溫調(diào)節(jié)，認知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層) 運動波動，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層) 錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀,Heiko Braak 2003,Braak病理分級的意義,病因, 病機早期臨床癥狀學:早期PD:H&Y0.5-1.5級嗅覺減退 in 80-100% 非癡呆PD病人50%無嗅覺, 35%重度, 15%中度;與PD病程和嚴

4、重性無關(guān)生物學標記的形成臨床特征的對癥治療: 并非起源于黑質(zhì)多巴胺的缺乏；開辟神經(jīng)變性和神經(jīng)保護治療途徑,,臨床表現(xiàn)和病理變化的多樣性,一種有多種病因因素的疾病往往有很多獨特和多樣化的發(fā)作模式和疾病進程；一些病人表現(xiàn)有明顯的非多巴胺能特征，另一些患者即使經(jīng)歷了長期的病程發(fā)展，仍然很少出現(xiàn)這類癥狀；并不是所有的神經(jīng)病理學研究都符合于 Braak分期 曾有報道:腦內(nèi)有明顯神經(jīng)變性, 黑質(zhì)致密部有a-synuclein, 不

5、影響延髓但累及高位腦干結(jié)構(gòu)任何方式的神經(jīng)元功能減退或消失是否與 a-synuclein相關(guān)病理改變有關(guān) 將現(xiàn)時已知的見于PD的病因,臨床表現(xiàn)和病理變化歸為一個簡單的模式,闡明進行性神經(jīng)變性過程是不合理,帕金森病的臨床特征,運動癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙,非運動癥狀精神癥狀:抑郁焦慮,認知障礙,幻覺,淡漠,睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓,多汗, 性功能障礙,排尿障礙,流涎。感覺障礙:麻木,疼

6、痛,痙攣,不安腿綜合征,嗅覺障礙,起病5年的病人，最初的診斷僅在65%的病人中是正確的。 平均12年后,最后臨床診斷為PD的病人僅76%在尸解中證實。運用標準的臨床診斷標準如 UK PD Brain Bank Criteria,臨床診斷的準確性能提高10%。,(Jankovic et al, Arch Neurol 2000; 57:369; Hughes et al, J Neurol Neurosurg1992, 55:181;

7、 Rajput et al, Can J Neurol Sci 1991; 18:275-278),,,Tolosa E et al, Lancet Neurology 2006; 5:75,臨床特征是PD診斷的重要生物學標志,123I-β-CIT SPECT images show progressive decline of nigro-striatal DAT function in patients with Parkinso

8、n’s disease,經(jīng)顱超聲在PD中的發(fā)現(xiàn),腦實質(zhì)的大多數(shù)區(qū)域呈現(xiàn)低回聲，但某些特定原因可以使回聲大幅提高，包括鈣質(zhì)沉積（如基底節(jié)鈣化），細胞數(shù)量增加（如腦腫瘤），或者重金屬積聚。在中腦水平橫斷面上，蝴蝶狀的中腦除中線輕微的強回聲外，表現(xiàn)為相對均質(zhì)的低回聲，周圍環(huán)繞著強回聲的腳間池。低回聲的大腦腳內(nèi)，黑質(zhì)回聲通常為微弱到輕度強化。,經(jīng)顱超聲在PD中的發(fā)現(xiàn),Hagenah et al, Neurology, 2006; 66:195

9、1,經(jīng)顱超聲在PD中的發(fā)現(xiàn),評估黑質(zhì)回聲可以通過回聲強度分級的半定量方法或者平面測量強回聲的最大面積。 研究表明，黑質(zhì)強回聲是IPD患者在經(jīng)顱超聲上特征性的表現(xiàn)， 這種回聲信號改變見于超過90%的IPD病例.尸檢研究提示組織鐵含量增加與黑質(zhì)強回聲有密切關(guān)系,Siderowf, A. et al. Neurology 2005;64:1716-1720,賓夕法尼亞大學嗅覺試驗 (UPSIT)評分和殼核的 [99mTc]TRODAT-

10、1 SPECT 的攝取率有很好的相關(guān)性 (p < 0.001),Application of different biomarkers for the diagnosis of PD,Tolosa E et al, Lancet Neurology 2006; 5:75,治療中的主要問題,運動并發(fā)癥異動癥劑末現(xiàn)象非運動并發(fā)癥精神癥狀自主神經(jīng)癥狀感覺癥狀疾病進展,多巴胺能治療的挑戰(zhàn),盡管就其作用機制而言，左旋多巴

11、是治療紋狀體多巴胺缺乏’最合理的策略, 但遠非治療帕金森病的完美藥物。Professor Oleh Hornykiewicz (1970),左旋多巴的局限性,左旋多巴對某些帕金森病癥狀無效可能的神經(jīng)毒性 左旋多巴可以產(chǎn)生過氧化物，理論上可能加速神經(jīng)退性并發(fā)癥是導致殘疾的原因之一運動波動 (劑末現(xiàn)象, “開-關(guān)”波動)運動障礙 (峰劑量, 雙相的, “關(guān)”期肌張力障礙)精神狀態(tài)改變 (精神錯亂, 幻覺, 精神異常),,

12、隨時間變化對左旋多巴的反應,平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應 運動并發(fā)癥發(fā)生率較低,癥狀控制時間縮短 運動并發(fā)癥發(fā)生率增加,臨床癥狀控制較差“開”期時間與運動并發(fā)癥相關(guān),早期PD,中期PD,晚期PD,良好的癥狀控制,運動并發(fā)癥風險,癥狀控制欠佳,藥物名稱 半衰期 (小時)息寧®卡比多巴/左旋多巴 1- 1½森福羅®(普拉克索) 8- 12Requip®(羅匹

13、尼羅)6- 8Permax®(培高利特)* 7- 16Cabeser®(卡麥角林) 65-100*培高利特的半衰期未經(jīng)最后確認,多巴胺能藥物的半衰期,非麥角類多巴胺受體激動劑循證醫(yī)學證據(jù),Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,與吡貝地爾相比：森福羅無論在單藥治療，與左旋多巴聯(lián)合治療，預防和

14、治療運動并發(fā)癥方面都具有充分的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)；普拉克索在癥狀控制和預防運動并發(fā)癥的方面也都具有A級的推薦級別。因此為臨床用藥選擇提供了充分依據(jù)。,起始藥物選擇,抗膽堿能藥物金剛烷胺左旋多巴多巴胺受體激動劑麥角類多巴胺受體激動劑非麥角類多巴胺受體激動劑單胺氧化酶B抑制劑COMT抑制劑,早期帕金森病治療-中國指南,到底什么時候用左旋多巴？,多巴胺激動劑：可減少運動并發(fā)癥，但臨床效果較差，副作用出現(xiàn)率較高，水腫，嗜睡，幻覺。左

15、旋多巴：臨床效果好，但運動并發(fā)癥高，出現(xiàn)早，可能加速疾病的發(fā)展。,普拉克索 (n=163),安慰劑(n=170),UPDRS III –運動評分的改善情況(研究末31w時),基線 31 weeks普拉克索18.814.1*安慰劑18.820.1,,,*P<0.0001,*,Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728.,,改善運動功能,運動癥狀治療—單用普

16、拉克索治療早期PD,建議,患者不應該為了延遲治療而降低生活質(zhì)量，甚至殘疾。60歲或者65歲以上可以早期使用左旋多巴 ，或者聯(lián)合應用。60歲以下應該接受激動劑的治療，或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥。,,Levodopa: 標準片，控釋片和水溶片 在正常的胃腸動力下，控釋片有6小時相對穩(wěn)定的血漿濃度 。對于輕-中度患者特別是尚未出現(xiàn)與dopa有關(guān)的異動癥時可首選控釋片。,,在疾病的后期，胃腸動力不穩(wěn)定，L-dopa的吸收也不穩(wěn)定. 此時建議

17、使用普通片，需要時讓患者咬碎藥片或是用水溶片，使藥物使用的間歇期縮短。最佳方法可用持續(xù)靜脈注射。胃腸造瘺有一種十二指腸注入系統(tǒng)可保持良好反應達7年以上，但操作復雜。,非典型抗精神癥狀藥物的選擇,利培酮：常引起錐體外系癥狀奧氮平：運動惡化氯氮平：粒細胞減少，白細胞抑制喹硫平：藥代動力學和氯氮平相似，但無白細胞抑制,非典型抗精神病藥對帕金森病的精神障礙的療效比較,,,,,,,,,,精神癥狀改善,PD惡化,Friedman &a

18、mp; Factor 2000,77%,70%,85%,28%,38%,13%,利培酮(n=82),奧氮平 (n=130),思瑞康(n=123),神經(jīng)保護治療,神經(jīng)保護治療是可以改變多巴胺能和非多巴胺能癥狀的進行性發(fā)展，這種保護治療必須同時以疾病多種進程為靶點；疾病的病理過程一旦啟動，就應該采取神經(jīng)保護治療；這種治療應該針對阻斷多巴胺轉(zhuǎn)化和其他影響多巴胺神經(jīng)元的相關(guān)因素問題：PD疾病進展的異質(zhì)性，在目前缺乏體現(xiàn)疾病進展的生物學標志