1、第十七章 神經(jīng)-肌肉接頭和肌肉疾病,Diseases of Neuromuscular Junction And Muscular Diseases,神經(jīng)病學(第 7 版),概 述,神經(jīng)-肌肉接頭疾病 (neuromuscular junction, NMJ)是一組NMJ處傳遞功能障礙所引起的疾病 肌肉疾病:骨骼肌疾病,電沖動突觸間化學傳遞,中樞,運動神經(jīng)末梢,,支配骨骼肌運動,,NMJ,,,

2、,,,神經(jīng)肌肉接頭,運動單位是運動系統(tǒng)的最小單位,包括：脊髓和腦干的運動神經(jīng)細胞的胞體、周圍運動神經(jīng)、神經(jīng)—肌肉接頭和所支配的肌纖維,運動單位:一個運動神經(jīng)元所支配的范圍,NMJ傳遞是復雜的電化學過程,骨骼肌是機體運動&能量代謝的主要器官重量約占成人體重的30% -40%,供血量占心臟總輸出量12%，耗氧量占全身耗氧量18%。（ 2% -3%、 20%、 30%）,肌纖維長10-15cm, 直徑7~100mm, 內(nèi)含肌

3、 漿,骨骼肌由縱向排列的肌纖維(肌細胞)組成 肌纖維為多核細胞, 呈圓柱狀，外被肌膜 肌膜下縱向排列數(shù)百個細胞核,肌原纖維在肌纖維內(nèi)平行排列, 由粗肌絲\細肌絲組 成, 肌原纖維在縱軸上出現(xiàn)明區(qū)(I帶)和暗區(qū)(A帶), 兩條Z線間為一個肌節(jié) 粗肌絲含肌球蛋白(myosin), 細肌絲含肌動蛋白(actin), 均為收縮蛋白, 前者固定于肌節(jié)的暗帶(A帶), 后者一 端固定于Z線, 另一端伸向暗帶,

4、Z線兩側僅含細肌絲, 稱為明帶(I帶), 靜息狀態(tài)下, 細肌絲兩端相距較遠, 收 縮狀態(tài)時Z線兩側細肌絲向暗帶滑動, 使肌節(jié)縮短,,,骨骼肌由兩型肌纖維構成：I型為紅肌纖維又稱慢縮肌纖維， 如軀干肌肉, II型為白肌纖維又稱快縮 肌纖維。運動相關肌肉,,神經(jīng)-肌肉接頭:突觸前膜：突入肌纖維的神經(jīng)末稍突觸間隙突觸后膜：肌膜的終板,神經(jīng)-肌肉接頭:突觸前膜: 內(nèi)含神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)囊泡突觸間隙

5、ACh釋放至突觸后膜ACh與 (肌膜)皺摺內(nèi)乙酰膽堿受體(AChR)結合,1.神經(jīng)-肌肉接頭病變的機制突觸前膜病變造成ACh合成和釋放障礙（肉毒桿菌中毒、高鎂血癥、氨基糖甙類藥物、癌性類重癥肌無力綜合征）突觸間隙中乙酰膽堿酯酶活性和含量異常（有機磷中毒）突觸后膜AChR病變（重癥肌無力、美洲箭毒）,產(chǎn)生AChR自身抗體,使AChR受損或減少,重癥肌無力,肉毒桿菌中毒高鎂血癥,抑制膽堿酯酶活力,導致ACh作用過度延長,ACh

6、合成&釋放減少,有機磷中毒,Lambert-Eaton綜合征氨基甙類藥物,阻礙鈣離子進入神經(jīng)末梢,美洲箭毒素,與AChR結合,阻斷ACh與AChR結合,肌無力,,,,,,,,,,,本組疾病發(fā)病機制涉及不同的環(huán)節(jié),,,2. 肌肉肌病發(fā)病機制⑴肌細胞膜電位異常：終板電位下降而引起肌膜去極化阻斷 如：周期性癱瘓、強直性肌營養(yǎng)不良癥、先天性肌強直癥⑵能量代謝障礙： 如：線粒體肌病、脂質(zhì)代謝性肌病、糖原累積癥⑶肌

7、細胞結構病變： 如：肌營養(yǎng)不良癥、先天性肌病,臨床癥狀,1、肌肉萎縮2、肌無力3、不耐受疲勞4、肌肥大與假肥大5、肌肉疼痛和肌壓痛6、肌肉強直7、肌肉不自主運動（肌束顫動、肌纖維顫動、肌顫搐）,第一節(jié) 重癥肌無力Myasthenia Gravis (MG),神經(jīng)-肌肉接頭處(neuromuscular junction)—定位 發(fā)生傳遞障礙的(transmission dysfunction)

8、 獲得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)—定性,概念,部分&全身骨骼肌易疲勞, 呈波動性 肌無力特點: 活動后加重, 休息后減輕, 晨輕暮重,臨床特征,概念,發(fā)病率8-20／10萬，患病率50／10萬，我國南方發(fā)病率較高。,流行病學特點,,,病因&發(fā)病機制,,,,正常,MG,病因&發(fā)病機制,80%~90%的M

9、G患者外周血可檢出AChR-Ab, 其他肌無力患者通常(－), 對MG有診斷意義,,病因&發(fā)病機制,推測某些特定的遺傳素質(zhì)個體, 病毒&其他非 特異性因子感染胸腺, 導致“肌樣細胞”表面 AChR構型改變, 刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生AChR-Ab,10-20%的MG患者合并胸腺瘤, 約80%的MG患者 胸腺肥大, 淋巴濾泡增生，胸腺切除后70%患者癥狀改善或痊愈。,,病因&發(fā)病機制,MG患者常

10、合并其他自身免疫性疾病,胸腺：80%的MG患者胸腺重量增加, 淋巴 濾泡增生, 10-20%合并胸腺瘤。,病理,神經(jīng)-肌肉接頭：突觸間隙加寬, 突觸后膜皺摺變 淺且數(shù)量減少,免疫電鏡下突觸后膜崩解吧，其上 AChR明顯減少，免疫復合物沉積,肌纖維：肌纖維本身變化不明顯，慢性病變可見肌萎縮,MG患者可見任何年齡兩個高峰：20-40歲 女性多于男性

11、 40-60歲 男性多見，多合并胸 腺瘤誘因：感染、手術、精神創(chuàng)傷、妊娠等,臨床表現(xiàn),受累骨骼肌病態(tài)疲勞 肌肉連續(xù)收縮后出現(xiàn)嚴重無力甚至癱瘓，休息后減輕，肌無力于下午或傍晚因勞累后加重，晨起或休息后減輕，此波動現(xiàn)象稱之為“晨輕暮重”,臨床特征,上瞼下垂(ptosis)斜視&復視(diplopia)眼球運動受限瞳孔括約肌不受累,2、受累肌的分布和表現(xiàn)

12、,多以腦神經(jīng)支配的肌肉最先受累首發(fā)癥狀：一側或雙側眼外肌麻痹,皺紋減少, 表情淡漠，苦笑面容，閉眼&示齒無力,連續(xù)咀嚼困難, 進食經(jīng)常中斷,抬頭困難、頸軟、聳肩無力,2、受累肌的分布和表現(xiàn),面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,頸肌受累,飲水嗆, 吞咽困難, 聲音嘶啞&鼻音,,,,,四肢肌受累,,近端無力為重（抬臂、梳頭、上樓梯困難），腱反射及感覺正常,,平滑肌&膀胱括約肌一般不受累,呼吸肌受累時出現(xiàn)咳嗽無力、呼吸

13、困難，需呼吸機輔助通氣，是致死主要原因。口咽肌無力和呼吸肌乏力者易發(fā)生危象。偶心肌受累可突然死亡,3、重癥肌無力危象,誘發(fā)因素：肺部感染&手術(胸腺切除術) 精神緊張&全身疾病可加重癥狀,10%MG患者出現(xiàn)危象。,,4、重癥肌無力重要的臨床特征： 膽堿酯酶抑制劑治療有效,5、病程特點：起病隱匿、整個病程有波動， 緩解

14、與復發(fā)交替，遷延數(shù)年至數(shù)十 年，靠藥物維持。,1.成年型（ Osserman分型）,經(jīng)>2年從Ⅰ型、ⅡA\Ⅱ型發(fā)展為Ⅲ型,Ⅰ型: 眼肌型,ⅡA型: 輕度全身型,ⅡB型: 中度全身型,Ⅲ型:急性重癥型,Ⅳ型: 遲發(fā)重癥型,臨床分型,,Ⅴ型：肌萎縮型,,肌無力伴肌萎縮,Ⅰ型: 占15%~20%, 僅眼外肌受累，上瞼下垂、復視。,ⅡA型: 30%, 累及眼、面、四肢肌肉、多可自理，無明顯咽

15、喉肌受累。,ⅡB型: 25%, 四肢肌群受累明顯，除伴有眼外肌麻痹外，還有較明顯的咽喉肌無力癥狀，說話含糊、吞咽困難、飲水嗆咳、咀嚼無力，但呼吸機受累不明顯。,Ⅳ型: 約10%，常合并胸腺瘤，預后差。,Ⅲ型: 15%, 急性起病，數(shù)周累及延髓肌、呼吸肌，肌無力嚴重，有重癥肌無力危象，需氣管切開, 死亡率較高,臨床分型,２.兒童型　　　占我國１０％,新生兒型,先天性肌無力綜合征,臨床分型,３.少年型,１０歲后發(fā)病，多眼外肌麻痹,輔助檢查,

16、1. 血、尿、腦脊液檢查正常。常規(guī)肌電圖檢查基本正常。神經(jīng)傳導速度正常。,應在停用新斯的明１７小時后以低頻（3Hz－5Hz ）和高頻（10Hz以上） 重復刺激尺神經(jīng)、正中神經(jīng)和副神經(jīng)等運動神經(jīng)。MG典型改變：動作電位波幅第5波比第1波在低頻刺激時遞減10%以上或高頻刺激時遞減30%以上，90%的全身型MG低頻刺激為陽性，且與病情輕重相關。,2. 重復神經(jīng)電刺激（常用有確診價值的檢查方法）,低頻波幅遞減(5HZ, 右面神經(jīng)),,輔助檢

17、查,3. 單纖維肌電圖檢查：同一運動單位內(nèi)肌纖維產(chǎn)生動作電位時間延長,4. AChR-Ab滴度的檢測,對重癥肌無力患者診斷具有特征性意義 85%以上的全身型MG患者血清中AChR-Ab 滴度增高 但眼肌型患者AChR-Ab升高可不明顯，且抗 體水平可與臨床狀況不平行,輔助檢查,可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，增生和肥大,輔助檢查,5. 胸腺CT、MRI檢查,5%MG患者有甲亢，表現(xiàn)T3、T4升高。,輔助檢查,

18、6. 其他檢查,診斷,主要侵犯骨骼肌，受累肌肉分布與某一運動神經(jīng)受損后出現(xiàn)肌無力不符合,①尺側腕屈肌麻痹, 橈側腕屈肌使手向橈側偏斜,1. 典型癥狀--手指精細動作不能,③伸肌過度收縮→手指基底關節(jié)過伸, 末節(jié)屈曲,小魚際平坦, 骨間肌萎縮, 小指外展位, 各指精細動作喪失, 4~5指不能伸直(屈曲位)--爪形手,②拇收肌麻痹, 拇展肌使拇指外展,尺神經(jīng)受損,2. 感覺障礙,尺神經(jīng)受損,診斷,癥狀的波動性、晨輕暮重

19、,受累肌活動后易疲勞，短期休息或膽堿酯酶抑制劑治療好轉是MG特征性表現(xiàn),藥物試驗、肌電圖、免疫學、胸腺CT、MRI、 自身免疫疾病,疲勞試驗(Jolly試驗),重復活動后受累肌肉 肌無力明顯加重,診斷,疲勞試驗: 持續(xù)向上凝視2min, 上瞼下垂可加重, 短暫休息后肌力改善,疲勞試驗: 雙臂持續(xù)平舉后出現(xiàn)上臂下垂,新斯的明0.5~1mg肌注, 20min 后 肌無力癥狀明顯減輕為陽性,①新斯的明(neostigmi

20、ne)試驗,注射前,注射后,阿托品0.5mg肌注可拮抗流涎增多 \腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應,抗膽堿酯酶藥物試驗,診斷,騰喜龍10mg注射用水稀釋至1ml, i.v注射 2mg, 觀察20秒，如無出汗、唾液增多，再i.v 注射8mg 60s內(nèi)肌力改善為(+), 持續(xù)約10min后又恢復原狀,抗膽堿酯酶藥物試驗,②依酚氯銨 （騰喜龍 tensilon) 試驗,診斷,(1) MG與Lambert

21、-Eaton肌無力綜合征鑒別要點,鑒別診斷,肉毒桿菌作用在突觸前膜阻礙了神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞功能，表現(xiàn)對稱性腦神經(jīng)損害和骨骼肌癱瘓。多有肉毒桿菌中毒的流行病學史 新斯的明&騰喜龍試驗陰性,(2) 肉毒桿菌中毒,鑒別診斷,多隱匿起病，癥狀無波動，病情漸加重，肌萎縮明顯，血肌酶明顯增高新斯的明試驗陰性，抗膽堿酯酶藥治療無效,鑒別診斷,(3)肌營養(yǎng)不良癥,多伴其他神經(jīng)定位體征，病情進行性加重，無波動疲勞試驗和新斯的明試驗

22、陰性，抗膽堿酯酶藥無效,鑒別診斷,(4)延髓麻痹,四肢近端肌無力，多伴肌肉壓痛，癥狀無波動，病情漸加重，血肌酶明顯增高新斯的明試驗陰性，抗膽堿酯酶藥治療無效,鑒別診斷,(5)多發(fā)性肌炎,胸部CT(縱隔窗),,胸腺瘤,,治療,1. 胸腺治療,伴有胸腺肥大和高AChR抗體效價者伴胸腺瘤的各型MG患者年輕女性全身型MG患者對抗膽堿酯酶藥治療不滿意約70%患者術后癥狀可緩解或治愈,治療,胸腺切除,病因治療,,胸腺放射治療,1. 膽

23、堿酯酶抑制劑,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60-120mg, 3-4次/d 吞咽困難可餐前30min服藥，2h達高峰，作用 6-8h,不良反應小,溴新斯的明 15-30mg, 3-4次/d 可餐前15-30min服藥，30-60分鐘達高峰，作用 3-4h, 不良反應用阿托品對抗,小劑量開始，漸加量， 維持日常起居,,藥物治療,抑制自身免疫反應，適用各種類型

24、MG,沖擊療法、小劑量遞增法,胃潰瘍出血,血糖升高, Cushing綜合征,骨質(zhì)疏松,股骨頭壞死，血壓升高等,副作用,,病因治療,藥物治療,2. 腎上腺皮質(zhì)激素,,②硫唑嘌呤(azathioprine),用皮質(zhì)類固醇療效不明顯或不能耐受的可試用,不良反應：骨髓抑制, 周圍血白細胞、血小板減少，脫發(fā)、出血性膀胱炎、肝、腎功能受損，應定期檢查血象。,藥物治療,3.免疫抑制劑,病因治療,,①環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A,,氨基糖甙類抗生素(慶大霉素、卡

25、那霉素、妥布霉素)，奎寧, 奎尼丁,嗎啡，安定 普魯卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英鈉, 鋰鹽, 四環(huán)素&可加重癥狀,4.禁用和慎用藥物,治療,免疫球蛋白,血漿置換,抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染&大手術(包括胸腺切除術)后?？砂l(fā)生呼吸肌無力、構音障礙&吞咽困難患者易吸入 口腔分泌物導致危象,肌無力危象,最常見, 約1%MG患者出現(xiàn) 騰喜龍試驗可證實,,治療,危象的處理,突然發(fā)生嚴重呼吸困難

26、甚至危及生命,,出現(xiàn)肌束震顫&毒蕈堿樣反應 可伴蒼白, 多汗, 惡心, 嘔吐, 流涎, 腹絞痛 &瞳孔縮小,膽堿能危象,應立即停用抗膽堿酯酶藥, 待藥物排出后重新調(diào)整劑量&改用其他療法,,治療,治療,危象的處理,抗膽堿酯酶藥過量所致 騰喜龍無效&加重,騰喜龍試驗無反應,反拗危象,停用抗膽堿酯酶藥, 輸液維持、氣管切開或插管患者可大劑量類固醇激素，&改用其他療法,,治療,危象的處理,抗膽