1、多器官聯(lián)合移植進展(肝腎聯(lián)合移植與胰腎聯(lián)合移植),外科技術,免疫抑制劑,器官保存技術,基礎研究,圍手術期處理,多器官聯(lián)合移植,肝腎聯(lián)合移植概況,世界上第一例CLKTx 1983 年在奧地利Innsbruck大學醫(yī)院實施美國器官共享網絡（UNOS）資料顯示，1988年至今，美國共實施了1398例CLKTx,Margreiter et al. Lancet, 1984 May 12;1(8385):1077-8. Fong et al

2、. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(2):348-53.,UNOS 1988-2003 CLKTs總數(shù)1398例,供器官來源一般采用尸體肝腎活體CLKTx：由于存在許多技術與倫理方面的問題，尚難以推廣,Margreiter et al. Lancet, 1984 May 12;1(8385):1077-8. Fong et al. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(

3、2):348-53.,肝腎聯(lián)合移植的適應癥,遺傳性疾病同時影響了肝腎兩個臟器如先天性多囊肝和多囊腎遺傳性代謝疾病致腎臟損害如原發(fā)性高草酸尿癥、膽固醇轉酰酶缺乏癥等不同原因所致肝腎兩個器官同時受損 各種終末期肝病同時伴有慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、間質性腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病等原因導致的腎功能不全,Jeyarajah et al. Transplantation, 1997 Oct 27, 64(8):1091-6.,關

4、于肝腎綜合癥,肝腎綜合癥病人腎活檢可發(fā)現(xiàn)有器質性病變，術后免疫抑制劑的應用會加重腎功能的損害，單純肝移植效果不佳,,有爭論,,肝腎綜合癥應作為CLKTx適應癥,免疫抑制劑的用法,以往采用以環(huán)孢菌素（CSA）為主的三聯(lián)用藥或他克莫司（FK506）為主的二聯(lián)用藥 CSA和FK506均有一定的腎毒性在術后腎功能恢復前應禁用或慎用盡量避免由靜脈給予FK506造成的腎毒性目前主張術后采用白細胞介素2(IL-2)受體拮抗劑 或 OKT3、

5、抗淋巴細胞球蛋白（ALG）等圍手術期視腎功能情況調節(jié)免疫抑制劑方案,CLKTx中的免疫保護現(xiàn)象,Margreiter（7例），Gonwa（7例）， Rasmussen （15例）報道：CLKTx中的移植腎1年、3年存活率明顯高于單獨腎移植CLKTx中的移植腎很少受到急性排斥，即使發(fā)生了排斥反應，也較溫和CLKTx中的移植肝臟存活率與單獨移植的肝臟存活率無差異,Johnston et al. Hepatogastroenterol

6、ogy,1998;45(23):1387-90. Fong et al. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(2):348-53.,美國Fong TL 等發(fā)現(xiàn)CLKTx的病人、移植腎存活率均低于單獨腎移植和胰腎聯(lián)合移植中的病人、移植腎在HLA不匹配的病人中，CLKTx病人的1年無排斥生存率為70%，明顯高于單獨腎移植（61%）和胰腎聯(lián)合移植（57%）CLKTx中的移植腎失功率為2%，明顯低于單獨腎移

7、植（8%）和胰腎聯(lián)合移植（6%） 有報道在某些個例CLKTx, 配型反應結果可從陽性轉為陰性,Johnston et al. Hepatogastroenterology,1998;45(23):1387-90. Fong et al. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(2):348-53.,CLKTx中的免疫保護現(xiàn)象,免疫保護作用的機理研究,抗原捕獲學說移植肝大量枯否氏細胞、樹突狀細胞可清除抗體

8、 從而保護移植腎可溶性抗原釋放學說移植肝釋放可溶性 HLA I類抗原，中和受體HLA抗體微嵌合學說移植肝內含有的大量造血細胞可以在其它部位較長期生存，誘導受體特異性低免疫狀態(tài)、免疫耐受和微嵌合體形成,Eid A. Transplantation .1990;50:331Saidman SL. Transplantation Immunol.1994;2:61 Starzl TE, Lancet 1992;339:157

9、9 Marase N, Transplantation, 1995;60:158,SPK適應癥,Ｉ型糖尿病伴腎功能衰竭為標準適應癥 少數(shù)II型糖尿病伴腎功能衰竭病人,SPK受體選擇,年齡一般在１８-５０歲ＡＢＯ血型相容，淋巴毒試驗陰性無嚴重心血管病變 對于移植有良好的心理順應,抗原稀釋作用尿毒癥有免疫抑制作用同時移植的腎可以早期提示排斥現(xiàn)象，以便及時采取治療手段,SPK較其它移植方式成功率高,全胰十二指腸快速整塊切取法,采

10、用原位灌洗、整塊切取大十字切口進腹經腹主動脈下段插管原位ＵＷ液低溫灌洗全胰、脾、十二指腸連同雙腎及輸尿管整塊切取,曾經是SPK的標準術式優(yōu)點可通過尿液淀粉酶、pH監(jiān)測了解移植物功能胰瘺、腸瘺的并發(fā)癥少缺點代謝性酸中毒泌尿系并發(fā)癥,,外分泌膀胱引流術式,隨著外科技術的提高和免疫抑制劑發(fā)展，腸道引流成為現(xiàn)今趨勢優(yōu)點移植方式更符合生理尿路并發(fā)癥少缺點胰瘺、腸瘺較BD多見,外分泌腸道引流術式,符合生理，并避免高胰島素

11、血癥有利于降低免疫排斥的發(fā)生技術難度相對較大,內分泌門靜脈系統(tǒng)回流,適應癥及受體選擇非靜脈－靜脈轉流技術血管吻合及并發(fā)癥防治膽道吻合及并發(fā)癥防治免疫抑制劑個體化應用人工肝支持系統(tǒng)的應用腎功能衰竭的防治感染性并發(fā)癥防治乙型肝炎復發(fā)的防治活體肝臟移植,關鍵問題,圍手術期管理,外科手術技術,,原發(fā)疾病分布圖,良性終末期肝病,肝臟惡性腫瘤,HBV-相關肝硬變膽汁性肝硬化 多囊肝多囊腎肝包蟲病Wilson’s 病

12、先天性膽道閉鎖 創(chuàng)傷所致的肝功能衰竭,肝細胞肝癌膽管細胞癌肝肉瘤轉移性肝癌,39%,三階段肝臟移植指征改變,大肝癌微血管內癌栓門靜脈癌栓（6月復發(fā)率57.7%）,腫瘤大小淋巴結轉移血管侵襲程度腫瘤數(shù)目和分布組織學類型,? 小肝癌 (<5cm),? 肝管細胞癌,,,,?,肝癌病人的選擇,HCC 的根治取決于早期診斷以下情況，伴有肝硬化的 HCC病人在移植后可以取得 75% 的5年生存率 小于5 cm的單個腫瘤

13、 少于3個腫瘤，每個小于3 cm 無血管受侵,Liver Transpl. 2000 Nov;6(6 Suppl 2):S16-22,Wall WJ (Canada) 認為：,腫瘤大小,米蘭標準： 單個腫瘤，直徑≤5cm或腫瘤結節(jié)不超過3個，每個直徑≤3cm1996年Mazzaefrro ：35例小肝癌病人總生存率與無瘤生存率分別為85%與92%， 顯著高于大肝癌的50%（P＝0.01）與59%（ｐ＝0.002）2001年

14、Regalia：小肝癌的5年生存率及無瘤生存率分別為 87%與92%明顯高于對照組大肝癌的62%與64%（ｐ<0.01）,腫瘤分期,1995年，Selby等發(fā)現(xiàn)早期肝癌病人生存率明顯高于晚期病人2002年，F(xiàn)rancis 等根據(jù)Pittsburgh改良ＴＮＭ分期進行分析，發(fā)現(xiàn)Ⅰ，Ⅱ和ⅢA期病人的生存率顯著高于ⅢB期、ⅣA期病人,血管侵犯與淋巴結陽性,1997年Pinna等報道淋巴結陽性與血管侵犯的肝癌肝移植病人無瘤生存時間明顯縮

15、短1999年Molmenti與Schlitt等均報道血管侵犯是肝移植術后肝癌復發(fā)的危險因素,肝門部膽管癌肝移植,Pittsburgh大學經驗，膽管癌1年，3年及5年的生存率及無瘤生存率分別為64%，34%及26%與57%，34%及27%，術后腫瘤復發(fā)率為59.3%,非靜脈－靜脈轉流技術( Non-veno-venous bypass technique ),II.,靜脈-靜脈轉流術(VVP)缺點,手術時間和費用增加 機械性破壞血

16、小板 全身凝血機制受影響,北美42% (16 /38）的移植中心常規(guī)應用VVP，其相關并發(fā)癥（血腫等）為10-30%；30%的移植中心 趨于選擇性使用VVP有無VVP對病人轉歸無影響肝切除中血流動力學不穩(wěn)定或術中肝上IVC夾閉試驗失敗時應采用VVP,J Am Coll Surg. 1998 Jun;186(6):683-90,Chari RS (USA ) 1998年調查發(fā)現(xiàn)：,活體右半肝移植中VVP不必要使用，甚至有害。,B

17、r J Surg. 2003 Jan;90(1):48-56,Fan ST (HongKong) 2003年報道：,1996.6-2001.6, 比較VVP(29例)、non-VVP (43例)VVP組：輸血量?、新鮮冰凍血漿量? 、血小板量? 術中體溫 ? 、術后一周內肝腎功能? 氣管插管拔管時間? 、再插管率? 6/

18、29病人院內死亡,非靜脈－靜脈轉流技術對手術指標的影響,血管吻合技術與并發(fā)癥防治,III.,微創(chuàng)外科理念 顯微外科吻合技術 適宜的吻合材料,外科技術的改進,肝動脈重建的技術改良,妥善處理肝動脈變異肝動脈吻合口徑精確匹配重視血管對合和吻合間距加強血管內膜保護意識,,,血栓形成門靜脈血栓形成 肝動脈血栓形成,血管狹窄或扭曲 肝上下腔靜脈狹窄或扭曲 門靜脈狹窄 肝動脈狹窄 肝靜脈回流障礙,血管并發(fā)癥分類,%,P<

19、0.05,血管并發(fā)癥發(fā)生率,（6/42）,（6/156）,膽道吻合技術與并發(fā)癥防治,IV.,膽道并發(fā)癥,Achilles’s heel發(fā)生率: 8~30% 死亡率: 10 ~ 15%,,膽道并發(fā)癥分類,狹窄膽漏或膽瘺膽管炎膽道結石或膽泥形成壺腹部功能不良,尸體全肝移植膽道并發(fā)癥,活體右半肝移植膽道并發(fā)癥,,%,P<0.05,（6/42）,（11/158）,免疫抑制劑的個體化應用,V.,三聯(lián) /二聯(lián)免疫抑制方案

20、CsA/ Tacrolimus SteroidMMF,常規(guī)方案,（塞尼哌 :IL-2 受體阻滯劑）,聯(lián)用塞尼哌方案,CSA (mg/ml ),術后第一月內 ~150術后第一月后 80~120,FK506( ug/L),術后第一月內 5~8 8~10 術后第一月后 ~ 5

21、 5 ~ 8,CSA＋ MMF ＋Steroid＋Zenapax,,,,,,,FK506＋ MMF ＋Steroid＋Zenapax,FK506＋Steroid＋Zenapax,肝癌肝移植病人免疫抑制調整方案,CSA (mg/ml ),術后第一月 200~250 300~350術后第二月 180~200

22、 250~300術后第六月 150 180~200術后第一年 100~120 120~150,FK506( ug/L),術后第一月 10~12 10-15

23、 術后第二月 5~8 8~10術后第六月 5 5~8,改進方案,早期方案,MMF,術后三月停藥,激素,術后三月停藥,,,,人工肝支持系統(tǒng)(ALSS）應用,VI.,血漿置換血液灌注血液濾過

24、血液透析分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS )持續(xù)性血液濾過透析(CHDF ),方法,延長等候供肝時間增強對移植手術的耐受性部分糾正內環(huán)境為移植提供過渡性的橋梁作用,移植前實施ALSS的作用,移植后ALSS的作用,降低高膽紅素血癥和內毒素血癥去除免疫因子、復合物以及炎性因子維持內環(huán)境平衡配合排斥及并發(fā)癥治療,腎功能不全的防治,VII.,圍手術期腎功能的管理,監(jiān)測指標：尿常規(guī)、尿量、血肌酐、尿素氮、內生肌酐清除率術后常規(guī)應用

25、多巴胺至少3天避免腎損害藥物保證足夠尿量維持水、電解質平衡透析治療,塞尼哌（1mg/Kg） 送手術室前一劑，術后第4日重復一劑 術后可每兩周重復一劑直至腎功能恢復,舒萊（20mg×1~2）,激素,低/超低劑量 FK 506,+,+,（ SCr>1.5mg/dL or CCr<80ml/min ）,腎功能不全時免疫抑制方案,或,感染性并發(fā)癥的防治,VIII.,最常見部位：呼吸道多重感染（1/3真菌感染

26、）院內感染體溫、血象可不高,肝移植術后早期感染的臨床特點,供體相關術前潛在感染年齡大劑量免疫抑制劑,各種導管的留置護理無菌操作不嚴格廣譜抗生素應用,肝移植術后早期感染的相關因素,檢出率最高的細菌及其敏感藥物,嗜麥芽寡氧單胞菌不動桿菌洋蔥假單胞菌 銅綠假單胞菌,替卡西林、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、哌拉西林/他唑巴坦,頭孢哌酮/舒巴坦鈉、泰能、頭孢他啶和頭孢吡肟,哌拉西林/他唑巴坦、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮/舒

27、巴坦鈉,哌拉西林/他唑巴坦、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮/舒巴坦鈉,預防感染抗生素的選擇,理想的藥物選擇 頭孢派酮/舒巴坦鈉 哌拉西林/他唑巴坦根據(jù)具體藥敏情況選擇 替卡西林、頭孢他啶、 頭孢吡肟 等,HBV再感染、乙肝復發(fā)的防治,IX,拉米夫定 100mg /d，術前、術后HBIG 術中無肝期 2000U 靜脈注射 （ 可高達10 000U） 術后1周內 400 U 肌注 B

28、id （可每日高達2 000單位） 以后術后1年內每月一次（400～800 U／月）血中抗-HBs維持濃度100 U/ml若術前HBeAg 或 HBV-DNA陽性： 500U/ml,可使肝移植后乙肝復發(fā)率減少到20％ 以下,2001年開始實施成人－成人活體部分肝移植和成人－兒童活體部分肝移植,,X,活體部分肝移植,拓展供肝來源供肝冷保存時間短，質量好免疫優(yōu)勢可選擇最佳手術時機,受體為9月嬰兒先天性膽道閉鎖，Kasai

29、術后供體為其母親，29歲左肝外葉為供肝移植后2年多患兒情況良好,成人-兒童活體肝移植,成人-成人活體肝移植,受體乙肝肝硬化失代償期病人供體為其弟，右半肝(包括肝中靜脈),我國臨床肝移植存在的主要問題供體器官嚴重缺乏問題適應癥嚴格選擇問題外科技術改進問題圍手術期規(guī)范管理問題,展望,我國肝移植實驗研究的努力方向原病復發(fā)的防治研究移植免疫耐受的研究慢性移植物失功的研究 冷保存與缺血再灌注損傷的研究 拓展供肝來源的