1、COPD合并侵襲性肺曲菌病的診斷和治療,1,內(nèi) 容,概述COPD并發(fā)侵襲性曲菌病病因和發(fā)病機制診斷治療,2,COPD的定義,Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a preventable and treatable disease characterized by airflow limitation that is not fully reversibl

2、e .The airflow limitation is usually progressive and is associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases, primarily caused by cigarette smoking, although COPD affects the lun

3、gs, it also produces significant systemic consequences.,3,GOLD2013 COPD急性加重定義,是一種急性事件，特征為患者的呼吸癥狀加重，超過日常的波動范圍，且導致藥物治療的改變。 GOLD 2013修訂版,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Preventi

4、on of Chronic Obstructive Pulmonary Disease ( Revised 2013）,4,GOLD2013 COPD急性加重診斷,急性加重的診斷完全憑借患者的臨床表現(xiàn)：患者主訴癥狀（基線呼吸困難、咳嗽和/或咳痰）發(fā)生急性改變，超過日常波動范圍。,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstruc

5、tive Pulmonary Disease (Revised 2013).,5,AECOPD的定義 1,具有下列一項以上主要癥狀： 呼吸困難，痰量增加和咳膿性痰。并伴有以下至少一項次要癥狀： 在過去5天內(nèi)有上呼吸道感染、胸悶、流涕、無原因的發(fā)熱、喘息加重、呼吸次數(shù)和心率比平時增加20％以上。,Anthonisen（1987年）,6,ATS/ERS Position Paper , Eur Resir J, 20

6、04,23:932 Rodriguez-Roisin R, Chest. 2000;117:398S-401S,COPD 患者在穩(wěn)定狀態(tài)下出現(xiàn)持續(xù)的癥狀惡化，超出平時的正常變異，并需要調(diào)整原治療方案。,AECOPD的定義 2,7,AECOPD 病原學,Sethi et al. Chest 2000;117:380s-385s,,,,,,,80% 感染,20% 非感染,細菌病原體 40 - 50%病毒感染30 -

7、 40% 非典型致病菌 5 - 10% 其它？,環(huán)境因素服藥的依從性差,,,,8,AECOPD與感染,細菌：2/3的AECOPD患者呼吸道有細菌定植痰細菌培養(yǎng)陽性率40-60%最常見：流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌，占30%-50%其他：銅綠假單胞菌、腸桿菌、其他革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、其他革蘭陽性菌，占10%-15%,9,AECOPD與感染,非典型病原體：肺炎衣原體和肺炎支原體，占5%

8、-15%病毒：流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30%真菌？曲菌,10,曲菌病的疾病譜,根據(jù)宿主全身、局部的免疫狀態(tài)和吸入曲菌孢子的數(shù)量多少可表現(xiàn)為以下類型：定植過敏侵襲性急性、亞急性侵襲性肺曲菌病慢性壞死性肺曲菌病曲菌性氣管支氣管炎非侵襲性（腐物寄生：曲菌球）,11,曲菌和宿主之間的相互作用,,免疫功能低下,,,,免疫功能亢進,,發(fā) 病 概 率,,,亞急性 IA,氣管支氣管炎

9、 曲菌球慢性空洞性慢性纖維性,,.,,www.aspergillus.man.ac.uk,免疫功能正常,,,,發(fā) 病 概 率,12,免疫缺陷并非必不可少的宿主因素,肺隱球菌病合并免疫缺陷的比例低于其他各組P<0.01,16家醫(yī)院肺真菌病10年回顧性調(diào)查結(jié)果,13,內(nèi) 容,COPD并發(fā)侵襲性曲菌病病因和發(fā)病機制診斷治療,14,COPD患者并發(fā)IPA的宿主因素,陳葆青.老年慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)肺部真菌感染的危險因

10、素分析.中國老年學雜志2009年8月第29卷2099-2101,15,,危險因素支氣管肺結(jié)構的改變反復使用激素（激素抑制肺泡巨噬細胞對曲菌孢子的吞噬作用，同時激素促進曲菌孢子發(fā)芽形成菌絲）病毒感染（流感病毒、CMV感染）反復住院和廣譜抗生素的使用合并癥的影響（營養(yǎng)不良，糖尿病和嗜酒等）,COPD合并IPA的病因及機制,16,COPD合并IPA的病因及機制,有創(chuàng)的醫(yī)療措施氣管插管、氣管切開、呼吸機及導管吸痰等，導致呼吸道機械

11、損傷及外源性污染，也易致真菌感染；氣道的干預，直接降低氣道局部的抵抗力，更易發(fā)生真菌感染；酸堿失衡、CO2潴留以及靜脈高營養(yǎng)引起的酸性環(huán)境適宜真菌生長老年人，病程遷延，高齡及機體免疫功能低下等因素也增加了真菌感染的可能性,牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297,17,COPD合并曲霉菌感染的類型,曲霉球慢性肺曲霉病慢性空洞形成性曲霉病慢性纖

12、維化性曲霉病慢性壞死性曲霉病亞急性肺侵襲性曲霉病,Wouter Meersseman,Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009,18,COPD并發(fā)IPA患者死亡率高,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, et

13、 al. Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009 Nov 10,19,,,,不具有特異性強的臨床特征；,,,,主要表現(xiàn)為抗生素治療失敗的肺炎同時呼吸困難癥狀加重(通常發(fā)生在呼吸系統(tǒng)癥狀初步緩

14、解之后發(fā)作)、明顯的氣道痙攣(激素治療無效)；,,,,發(fā)熱(38.5℃)、胸痛、咯血較血液系統(tǒng)疾病患者少見。,COPD患者并發(fā)IPA的臨床特征,20,診斷--COPD合并慢性IPA的臨床表現(xiàn),無特異的臨床表現(xiàn)除原發(fā)病的癥狀、體征外，在疾病治療過程中，尤其是在疾病趨于好轉(zhuǎn)時又出現(xiàn)不明原因的低熱、咳嗽、胸痛、咯血及呼吸困難，在患者既往或者目前在應用多種廣譜抗菌藥物及激素的情況下，應考慮合并IPA的可能性臨床癥狀中尤以咯血具有提示性診斷價

15、值,牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297,21,診斷--COPD合并急性IPA臨床特點,以急性呼吸困難入院（表現(xiàn)為急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重）以嚴重的支氣管痙攣為主要表現(xiàn)；病人表現(xiàn)特有痛苦面容患者呼吸困難明顯，對激素，支氣管擴張劑和抗生素效果差，預后極差（死亡率達91%以上）多次痰培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)曲菌，肺泡灌洗液或血清GM可升高；同時痰培養(yǎng)?？?/p>

16、發(fā)現(xiàn)為多種病原菌混合感染,22,診斷--COPD合并IPA的影像學特點,,23,肺部影像表現(xiàn)在肺真菌病診斷中的重要價值,影像檢查不能做為真菌感染的確診標準，不能替代組織病理學檢查或微生物學檢查，但卻是及時發(fā)現(xiàn)真菌感染、初步建立診斷思路的有效手段,24,肺部影像表現(xiàn)在肺真菌病診斷中的重要價值,各類肺真菌病的影像表現(xiàn)差異大于共性，事實上很難歸納出所謂肺真菌病的共同影像特點。在危重病例或免疫缺陷病例中，某些特殊的異常影像可以做為開始經(jīng)驗性抗真

17、菌治療的依據(jù)影像檢查結(jié)果的判讀必須結(jié)合患者的基礎免疫狀況、臨床表現(xiàn)以及可能的感染途徑,25,肺曲霉病的影像表現(xiàn),特征性影像表現(xiàn)Air crescent signBall hole signHalo sign：基于HRCT的表現(xiàn)有一定提示意義的影像表現(xiàn)空洞結(jié)節(jié)肺梗死樣楔形實變影中心性支氣管擴張伴粘液栓形成多發(fā)團片影其他非特征性表現(xiàn)普通實變磨玻璃樣浸潤影,Infect Dis Clin N Am 2002; 16:

18、875-894Medical Mycology, 2005；43, S147-S154J Thorac Imaging 2007;22:160–165,26,肺曲霉病的肺部影像：常見表現(xiàn)不典型，典型表現(xiàn)不常見！,中國肺真菌病多中心回顧性調(diào)查,27,肺曲霉?。河跋癖憩F(xiàn)與感染類型的關系,血管侵襲性肺曲霉?。ǘ嘁娪诿庖呷毕莼颊撸〩alo sign肺梗死樣楔形實變影多發(fā)結(jié)節(jié)空洞或空氣新月征，多見于恢復期氣道播散性肺曲霉?。ǘ嘁娪诿?/p>

19、疫正常的吸入性感染患者）細支氣管炎或支氣管肺炎磨玻璃樣滲出（肺泡炎樣改變）樹芽征非對稱團片影或/和雙側(cè)向心性實變慢性肺曲霉?。ǘ嘁娪谟蟹谓Y(jié)核、結(jié)構性肺病等慢性基礎病的患者）Ball hole sign內(nèi)壁不規(guī)則的厚壁空洞變態(tài)反應性支氣管肺曲霉病中心性支氣管擴張伴粘液栓形成,28,血管侵襲性IPA的影像改變:肺梗死樣楔形實變影,29,血管侵襲性肺曲霉病:多發(fā)結(jié)節(jié)和空洞,30,氣道播散性肺曲霉病:從細支氣管炎到向心性實變,

20、31,氣道播散性肺曲霉病:非對稱團片影和向心性實變,32,IPA：從磨玻璃樣浸潤到空洞形成,5-15,5-21,33,慢性壞死性肺曲霉病: 不規(guī)則厚壁空洞,CNA,CNA,34,慢性肺曲霉?。築all hole sign,35,,36,,,37,,,,38,,CT提示兩上肺實變滲出,尸檢提示兩上肺肺實質(zhì)壞死 和曲菌菌絲侵犯,39,診斷--COPD合并急性IPA影像學特點,肺部表現(xiàn)為段的實變或鍥形實變；結(jié)節(jié)；結(jié)節(jié)伴空洞或磨玻璃陰影，可有

21、少量胸腔積液（非特異性的抗生素治療無效的肺炎）,40,診斷--COPD合并慢性IPA影像學特點,肺部見多個空洞，空洞為厚壁、洞壁不規(guī)則，且常伴有空洞周圍浸潤陰影?？斩纯砂橛蟹尾繉嵶兒徒Y(jié)節(jié)狀改變。（可以一側(cè)為實變，另一側(cè)為空洞；空洞內(nèi)可有曲菌球，也可沒有）空洞和肺部浸潤陰影隨時間可慢慢擴大，肺實質(zhì)萎縮，周圍纖維化可伴有明顯的胸膜增厚,41,COPD合并IPA的診斷,P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invas

22、ive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800,42,COPD合并IPA的分層診斷,確診：通過針吸或活檢從存在不足3個月的肺部病灶獲取標本，組織學或細胞學檢查發(fā)現(xiàn)符合曲霉形態(tài)的菌絲及組織損害，同時伴有下述3條之一：下呼吸道標本曲霉菌屬培養(yǎng)陽性血清煙曲霉抗原/

23、抗體陽性（包括沉淀試驗）分子生物學、免疫學方法和/或培養(yǎng)證實觀察到的菌絲屬于曲霉,P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800,43,臨床診斷：符合確診標準，但無法證明曲霉是責任病原體(3

24、條附加條件無法滿足) 或重度COPD(Ⅲ/Ⅳ級)患者，尤其是接受糖皮質(zhì)激素治療者，呼吸困難加重，近來影像學檢查出現(xiàn)有提示意義的改變，并伴有以下之一：下呼吸道標本曲霉培養(yǎng)陽性或鏡檢發(fā)現(xiàn)曲霉血清煙曲霉抗體陽性(包括沉淀試驗)GM試驗連續(xù)2次陽性,COPD合并IPA的分層診斷,P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients wi

25、th chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800,44,擬診：重度COPD(Ⅲ/Ⅳ級)患者，尤其是接受糖皮質(zhì)激素治療者，呼吸困難加重，近來影像學檢查出現(xiàn)有提示意義的改變，但下呼吸道標本培養(yǎng)/鏡檢、血清學檢測陰性者。定植：COPD患者下呼吸道標本曲霉培養(yǎng)陽性，但無呼吸困難加重、氣道痙攣及新近出現(xiàn)的肺部浸潤陰影。,COPD合并IPA的分層診斷,P.

26、Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800,45,BALGM檢測優(yōu)于血清GM檢測,Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al

27、., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,46,伏立康唑可改善COPD合并IPA的患者預后,2009年5月19th ECCMID報告,Guine

28、a J, Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,治療--COPD合并IP

29、A的治療文獻,47,研究目的和方法,目的：在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者中，侵襲性肺曲霉?。↖PA）的發(fā)生率較高，盡管予以抗真菌治療，但死亡率仍很高。本研究評估了導致COPD合并IPA患者預后不佳的危險因素，以及抗真菌治療的效果方法：本研究前瞻性地收集了1999年11月至2008年3月就診的57例COPD合并IPA患者的信息，評價了臨床特征、合并細菌感染情況、激素/抗生素使用情況、抗真菌治療方案和預后等信息,Guinea J,

30、Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,48,研究結(jié)果—五項獨立因素與不良

31、預后相關,57例患者總死亡率為71.9% (P < 0.05) 慢性心衰(OR 38.5; 95% CI 2.7–500) 入院前3個月內(nèi)使用廣譜抗生素(OR 16.4; 95% CI 1.63–166.7) 檢出曲霉時COPD加重(OR 50; 95% CI 2.7–1,000) 使用除伏立康唑以外的其它抗真菌藥物治療(OR

32、 46.5; 95% CI 3.2–668.1),Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;

33、15(Suppl.4):P1747,49,,結(jié)果(續(xù))： 27例患者(47.3%) 使用伏立康唑(13例單獨使用，14例合并其它藥物使用)，而30例患者(52.7%)使用其它抗真菌藥物治療。兩組患者基礎情況相當。伏立康唑組患者的生存率顯著高于其它抗真菌藥物治療組: 48%(13/27) vs 10%(3/30)，P=0.002,Antifungal therapy with voriconazole improves outcome i

34、n patients with invasive pulmonary aspergillosis and chronic obstructive pulmonary disease. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl. 4):P1747. 2009 ECCMID,伏立康唑可改善COPD并發(fā)IPA患者預后,結(jié)論：COPD合并IPA的患者具有高死亡率(>70%)；

35、 與其它抗真菌藥物相比，伏立康唑治療可更顯著改善預后。,,,,,,,,,,,,,,,,48%,10%,0,10,20,30,40,50,60,伏立康唑組,其它抗真菌藥物組,COPD合并IPA患者抗真菌治療生存率(P=0.002),50,研究結(jié)論,COPD合并IPA患者的死亡率高(>70%）與其它抗真菌藥物相比，使用伏立康唑治療可更顯著改善預后,Guinea J, Torres-Narb

36、ona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,51,VERTIGO研究伏立康唑治療慢性肺曲霉病,20

37、09年TIMM會議報告,Wouter Meersseman. Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009,52,Vertigo研究：基礎肺部情況,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for trea

38、tment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,41位慢性肺病患者合并曲霉菌感染患者(氣道采樣)的基礎肺病情況,53,Vertigo研究:基礎危險因素,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,

39、54,Vertigo研究：治療方案,伏立康唑口服給藥起始劑量400mg 12小時 1次，共2次維持劑量200 mg 每日2次療程至少6個月，達到最佳反應后持續(xù)3個月給藥，最長不超過12個月,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,55,Vertig

40、o研究：6個月結(jié)果,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,56,Vertigo研究：6個月結(jié)果,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pul

41、monary aspergillosis. ATS May 2009,CNPA：慢性壞死性肺曲霉病 CCPA：慢性空洞性肺曲霉病,57,其它研究結(jié)果,Juliette Camuset,Hilario Nunes,Marie-Christine Dombret,et al.,Treatment of Chronic Pulmonary Aspergillosis by Voriconazole in Nonimm

42、unocompromised Patients. CHEST131,5 MAY,2007:1435-1441,應用伏立康唑治療CPA合并IPA后可控制患者病情的發(fā)展，明顯延長患者平均持續(xù)治療時間，患者治療時間更充裕預后更佳,58,合理應用伏立康唑治療COPD合并IPA,2009年國際COPD雜志綜述,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Ma

43、nagement of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287,59,綜述目的,伏立康唑是治療IPA的一線首選治療藥物應用伏立康唑治療COPD合并IPA時需考慮的特殊因素，包括COPD合并IPA的病生理過程診斷對開始抗真菌治療時機的

44、影響,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287,60,綜述結(jié)論（1）,COPD合

45、并IPA的診斷與治療仍需更多探討高致死率和診斷治療延長有關：無特有癥狀，確診困難持續(xù)肺部感染，廣譜抗生素無效，CT胸片不正常時需重點檢查霉菌感染組織活檢、微生物學檢查、培養(yǎng)等是確診金標準，但難以獲得?？蓮澢w維支氣管采自深氣道分泌物和BAL的樣本培養(yǎng)和微生物學檢查敏感性和特異性約為50%結(jié)合非培養(yǎng)診斷工具如血清和/或BAL的GM與PCR及G試驗是重要的研究方向，可改善此類患者的總體預測值COPD患者出現(xiàn)快速進展的抗生素耐藥肺炎

46、以及培養(yǎng)出曲霉菌或GM血清或BAL連續(xù)陽性時需考慮抗真菌治療,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 200

47、9:4 279-287,61,綜述結(jié)論（2）,推薦伏立康唑治療COPD合并IPA的一線治療藥物伏立康唑為新型廣譜抗真菌藥物，是IPA首選治療藥物伏立康唑口服劑型的生物利用度達90-96%，在組織中分布廣泛 （在肺上皮組織液的藥物濃度是其血藥濃度的11倍2）伏立康唑的主要不良反應如視覺障礙為一過性的，對肝功能的影響和藥物劑量線性相關伏立康唑治療成人IPA的初始劑量為第一天6 mg/kg IV/12h共2次的負荷劑量，繼以4 mg

48、/kg /12h，最大口服劑量為200 mg /12h。最佳療程尚未統(tǒng)一，應治療至所有臨床和影像學表現(xiàn)消退或穩(wěn)定,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. Interna

49、tional Journal of COPD 2009:4 279-287Capitano B, Protoski BA, Husain S, et al. Intrapulmonary penetration of voriconazole in patients receiving an oral prophylactic regimen. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1878-188