1、風濕科常用藥物,1,,,,＜1980S,≥ 1990S,1. 強調(diào)NSAIDS緩解癥狀2. 早期不用DMARDS3. 過分強調(diào)MTX、SSZ 的副作用4. 激素及免疫抑制劑應 用不規(guī)范,1. 早期應用DMARDS2. MTX、SSZ、HCQ -- “The top three”3. DMARDS 聯(lián)合治療4. 對激素、免疫抑制劑及 免疫凈化再認識5. 新的生物及免疫制劑出現(xiàn),,

2、風濕病治療策略的轉(zhuǎn)變,— P. Brooks,2,風濕病治療分類,非甾體類抗炎藥：傳統(tǒng)NSAIDs、傾向性COX2抑制劑、 選擇性抑制劑 慢作用抗風濕藥：柳氮磺胺吡啶 、羥氯喹等 免疫抑制劑：甲氨喋呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、愛若華 糖皮質(zhì)激素（激素） 免疫及生物學治療 1、靶分子治療 (HLA、TCR疫苗及基因治療) 2、免疫凈化（

3、免疫清除、免疫重建） 3、生物治療 抗痛風藥 軟骨保護劑 中草藥,3,風濕病的治療(1)非甾體類抗炎藥Nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAID,4,COX-2抑制劑于99年后應用于臨床,非甾類抗炎藥,5,— 傳統(tǒng)的NSAIDS 雙氯酚酸、扶他林、凱扶蘭、戴芬、奇諾力、 萘普生、布洛芬、奧濕克— 傾向性COX2抑制劑 萘丁美

4、酮（麥力通、瑞力芬）、莫比可、 尼美舒利、依托度酸— 選擇性COX2抑制劑 西樂葆（Celecoxib，塞來昔布） 萬絡(luò)（Rofecoxib，羅非昔布）,非甾類抗炎藥,6,非甾類抗炎藥,新劑型：,腸衣片：扶他林 緩釋片：意施丁(消炎痛)、英太青（雙氯芬酸） 腸溶微粒膠囊：戴芬（雙氯芬酸）、奇諾力 （舒林酸、樞力達）、瑞力芬、

5、麥 力通（萘丁美酮） 復方劑型：奧濕克（雙氯芬酸+米索前列醇） 外用型： 優(yōu)邁霜、扶他林乳膠劑、芬必得乳膠劑,7,風濕病的治療(2)改變病程的抗風濕藥Disease-modifying anti-rheumatic drugsDMARDs柳氮磺胺吡啶、羥氯喹、青霉胺、金制劑,8,氯喹/羥氯喹chloroquine /hydroxychloroqui

6、ne,作用機理：改變細胞酸性微環(huán)境，干擾細胞功能，抑制淋巴細胞功能，抑制磷酸二酯酶A2等酶活性?？寡住⒖姑庖?，保護皮膚免受紫外線損傷。 給藥方法： 氯喹 250mg/d, 羥氯喹 200-400mg/d臨床應用： 類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮膚關(guān)節(jié)損害不良反應：

7、 胃腸道反應，視網(wǎng)膜病變，心律失常，頭暈，皮膚色素沉著,9,柳氮磺胺吡啶Sulphasalazine, SSZsalicylazosulfapyridine, SASP,作用機理：抗菌作用；抗炎作用（促進炎癥部位腺苷釋放）；免疫抑制作用（抑制NF-κB）。 給藥方法： 0.25g 2/d起始

8、，每周增加0.5g，至2-3g/d臨床應用： 類風濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病不良反應： 胃腸道反應，過敏，男性不育，血液系統(tǒng)異常,10,風濕病的治療(3)免疫抑制劑甲氨喋呤、硫唑嘌呤、 來氟米特、環(huán)磷酰胺、驍悉、環(huán)孢菌素A,11,甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX),作用機理：通過干擾四氫葉酸合成，抑制胸腺嘧啶和嘌呤形成，進而干擾DNA及R

9、NA合成、導致細胞內(nèi)腺苷堆積。促進活化T細胞凋亡；促進合成IL-1受體拮抗劑，抑制TNF、IL-1等炎性細胞因子分泌；減少金屬蛋白酶，控制滑膜炎癥。 給藥方法： 7.5-20mg/周臨床應用： 主要用于類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎不良反應：

10、 惡心、上腹不適等胃腸道反應，肝臟毒性，急性間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)纖維化、血液系統(tǒng)異常,12,硫唑嘌呤(Azathioprine, Aza),作用機理：嘌呤類似物，通過干擾嘌呤代謝作用于S期細胞，阻礙對淋巴細胞有重要意義的嘌呤補充合成途徑，進而干擾DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成?？赏瑫r抑制細胞免疫和體液免疫，對T細胞抑制尤為明顯。 給藥方法：

11、 1-3mg/kg.d （50－150mg/d) 臨床應用： 主要用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、皮肌炎/多肌炎、血管炎不良反應： 主要有胃腸道反應、骨髓移植、感染、腫瘤,13,來氟米特（leflunomide, 愛若華）,作用機理：通過抑制二氫乳清酸脫氫酶阻斷嘧啶從頭合成途徑；抑制酪氨酸激酶阻斷信號傳導、抑制T細胞激活和增殖；

12、抑制NF-κB減少TNFa基因表達。給藥方法： 50mg/日，三天后改為10-20mg/日，連續(xù)服用。 臨床應用： 主要用于類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡不良反應： 主要有惡心、上腹不適、頭暈、皮膚搔癢、脫發(fā)、 肝酶升高，但很少有肺纖維化。,14,環(huán)磷酰胺(Cycloph

13、osphamide,CTX),作用機理：鹽酸氮芥類烷化劑，與細胞內(nèi)功能集團發(fā)生烷化，與DNA交聯(lián)影響其結(jié)構(gòu)功能，致細胞凋亡?？捎绊戵w液和細胞免疫，對B淋巴細胞介導的體液免疫抑制尤為明顯。 給藥方法： 750-1000mg/m2 VD 1/月×6→ 1/ 3月× 6

14、 400-500 mg/m2 VD 1/2周 臨床應用： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并腎臟損害，血管炎，系統(tǒng)性硬化伴肺部病變不良反應： 骨髓抑制、泌尿系統(tǒng)毒性、性腺毒性、胃腸道反應、感染、腫瘤、脫發(fā)、皮膚色素沉著等,15,DMARDS 聯(lián)合治療的應用原則,1. 早期: 早期采用 DMARDS聯(lián)合治療; 預后良好

15、早期控制病情。2. 聯(lián)合: 適用于多數(shù)重癥患者(如:多關(guān)節(jié)受累、 長期不能緩解、RF+、SE+等)。3. 個體化治療: 根據(jù)病情及對藥物的反應等。4. 上臺階方案: 分別依次加藥，避免或減少 不良反應。5. 激素輔助: 必要時。,,,,16,風濕病的治療(4)糖皮質(zhì)激素類藥物Glucocorticoids,17,,,,,,,18

16、,藥物 抗炎效力 等效劑量(mg) 水鈉潴留 半衰期(h)短效:氫化考的松 1 20 ++ 8-12 (Hydrocortisone) 考的松 0.3 25 ++

17、 8-12 (cortisone) 中效：強的松 4 5 + 12-36（Prednisolone）甲基強的松龍 5 4 0 12-36（methylprednisolone

18、）曲安西龍 5 4 0 12-36(Triamcinalone)長效：倍他米松 20-30 0.6 0 36-54(Betamethasone)地塞米松 2

19、-30 0.75 0 36-54(Dexamethasone),常用糖皮質(zhì)激素,19,激素類藥物按其作用時間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼龍長效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等,20,選用何種激素,短效激素(可的松):對HPA影響小,但作用弱,只適合腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療

20、中效激素(潑尼松):適合自身免疫性疾病的治療長效激素(地塞米松):作用強,對HPA影響大,適合短期應用,21,首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜0~2點鐘是激素水平的低谷，早上8點鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點鐘的峰值。因此，夜間睡前口服一劑中效激素是錯誤的，風濕病病人解決夜間疼痛的治療應使用非甾體抗炎藥。每日三次口服中效激素，也會嚴重擾亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥

21、會損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。,如何使用激素,22,如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服激素。如果計劃較長時間使用激素（如抗風濕治療），則盡量不要每日三次口服激素，而應該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服中效激素。將兩日的劑量潑合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對較差。因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服中效激素

22、不主張在治療初期應用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。,23,小劑量： 強的松7.5mg·d-1以下 中劑量： 強的松7.5mg·d-1-30mg·d-1 大劑量： 強的松大于30mg·d-1 沖擊療法： 甲基強的松龍1g·d-1， 靜脈滴注，連用3天 維持治療量： 強的松10mg&#

23、183;d-1以下,糖皮質(zhì)激素的用量,24,臨床應用,系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風濕關(guān)節(jié)炎血管炎,25,糖皮質(zhì)激素的副作用,并發(fā)或加重感染內(nèi)分泌系統(tǒng)：皮質(zhì)激素亢進綜合征，多毛，滿月臉，水牛背，向心性肥胖，糖尿病骨骼肌肉：骨質(zhì)疏松，無菌性骨壞死，自發(fā)性骨折，抑制兒童生長發(fā)育，肌無力，骨病消化系統(tǒng)：誘發(fā)潰瘍，出血穿孔，胰腺炎,26,心血管系統(tǒng)：高脂血癥,動脈粥樣硬化,高血壓.泌尿系統(tǒng)：水鈉潴留,低鉀.神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮,欣快,激動,失眠,精

24、神分裂,大劑量驚厥(兒童).血液系統(tǒng)：外周血中性粒細胞↑,紅細胞和血小板↑,凝血時間縮短.其他：白內(nèi)障,青光眼,脂膜炎,傷口難愈,繼發(fā)閉經(jīng).,糖皮質(zhì)激素的副作用,27,風濕病的治療(5)生物治療Biological therapies,28,類風濕性關(guān)節(jié)炎常用生物制劑,29,風濕病的治療(6)中藥提取制劑,30,植物藥,歷史上曾用過 奎寧 麻黃素 洋地黃雷公藤青風藤白芍總甙

25、,31,抗痛風藥,急性發(fā)作期NSAIDs秋水仙堿 1mg/2h，至出現(xiàn)胃腸道副反應或達4-8mg/d糖皮質(zhì)激素 慢性緩解期排尿酸藥物丙磺舒： 0.25g 2/d → 0.5 g 3/d苯磺唑酮：50 mg 2/d → 100mg 3/d苯溴馬隆（痛風利仙）：25-100mg/d抑制尿酸生成藥物別嘌呤醇：100-200mg，3/d,32