1、,第九章細胞膜與細胞的信號轉導,信號轉導（signal transduction）：細胞外信號分子與胞膜或胞內受體相互作用，通過信號轉換把細胞外信號轉變?yōu)榧毎麅刃盘?，誘發(fā)細胞對外界信號作出相應的反應。,細胞生物學效應,示信號傳遞途徑中蛋白質的級聯(lián)作用,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1971“for his discoveries concerning the mechanisms

2、 of the action of hormones”,,,Earl W. Sutherland, Jr. USA Vanderbilt University Nashville, TN, USA b. 1915d. 1974,第一節(jié) 細胞的化學信號分子及其受體,一、信號分子(signal molecule) 能夠調節(jié)靶細胞生命活動的化學物質的統(tǒng)稱，又稱作配體(ligand)、第一信使、胞外信號。如激素、

3、神經遞質、化學介質、細胞因子、生長因子、氣體分子(NO、CO)等。特點：特異性、復雜性、時間效應類型：親脂性信號分子、親水性信號分子,二、第二信使(secondary messenger) 在細胞內傳遞信息的小分子物質，如： cAMP、cGMP 、 Ca2+、DG、IP3等。,?細胞內受體: 胞外親脂性信號分子能透過細胞膜，與靶細胞內細胞質或細胞核內的此類受體結合。?細胞表面受體(膜受體): 為胞外親水性信號分

4、子所激活，包括———— ?離子通道偶聯(lián)的受體(配體閘門通道) ?G蛋白偶聯(lián)受體 ?酶偶聯(lián)受體,三、受體（receptor）,示甾類激素與胞內受體的信號傳遞作用(胞內受體的本質是激素激活的基因調控蛋白),第二節(jié) G蛋白偶聯(lián)受體信號傳遞途徑,一、G蛋白偶聯(lián)受體,?跨膜蛋白，具七段跨膜的α-螺旋結構。?與G蛋白偶聯(lián)。?成員：腎上腺素受體、胰高血糖素受體等。,信號分子結合位點,與G-蛋白相作用的位點,

5、二、G蛋白(G-protein),?一種鳥苷酸結合蛋白，是由α、β、γ三個亞基組成的異三聚體。?β和γ亞基總是緊密結合在一起作為一個功能單位；α亞基可分為Gsα 、Giα 、Gpα等類型。?α亞基可結合GTP或GDP，具有GTPase活性。 ?G-pr的效應蛋白：腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、離子通道等。,（p71，圖8-5；p72，表8-2）,G蛋白作用機制：是通過其亞單位的聚合和解聚實現的,腺苷酸環(huán)化酶

6、(AC)的結構及催化活性,,,,,Alfred G. Gilman,Martin Rodbell,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994 "for their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells",三、G蛋白偶聯(lián)受體介導的細

7、胞信號通路,1. cAMP信號通路,配體→ G蛋白偶聯(lián)受體→ G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→ cAMP → cAMP依賴的蛋白激酶A→靶蛋白磷酸化→細胞生物學效應,,磷酸二酯酶(PDE),5’-AMP,(PKA),,基因調控蛋白（cAMP反應元件結合蛋白，CREB）→ 基因轉錄,骨骼肌細胞、肝細胞：糖原分解成葡萄糖,脂肪細胞：甘油三酯分解生成脂肪酸,其它生物學效應,(AC),信號分子-AC-cAMP-蛋白激酶-磷酸化酶級聯(lián)放大系統(tǒng),2.

8、 cGMP信號通路及NO信號,鳥苷酸環(huán)化酶(GC)cGMPcGMP依賴性蛋白激酶G (PKG)磷酸二酯酶(PDE)對cGMP的水解,膜結合型GC胞漿可溶型GC,,一氧化氮(NO)：NO合成酶(NOS)催化精氨酸生成NO和瓜氨酸。NOS活性受Ca2+/鈣調蛋白調控。NO是脂溶性的，血管內皮細胞、神經細胞和巨噬細胞是NO主要生成細胞。 NO功能——激活可溶性GC，刺激cGMP合成，引發(fā)多種生物學效應。,,(乙酰膽堿),,NO導致血管

9、平滑肌舒張、血管擴張、血流通暢,,,,,,,,,,☆硝化甘油是意大利化學家索布雷羅在1846年發(fā)明的，這是一種油樣的液體，稍受沖擊便會發(fā)生猛烈的爆炸?！?868年2月，瑞典科學院給諾貝爾父子頒發(fā)了金質獎章，以表彰他倆，特別是諾貝爾本人在安全炸藥的發(fā)明中所建立的卓越功勛。 ☆1896年12月，就在阿爾夫雷德·諾貝爾去世前不到兩個月的一天，他給他的一位同事留言：“醫(yī)生給我開的藥竟是硝酸甘油，難道這不是對我一生巨大的諷刺嗎？他們

10、為了不使化學家和公眾感到恐懼，因此把這種藥稱為三硝酸甘油。”,一氧化氮除了具有調節(jié)血流、血壓的作用外，還是一種神經信使分子，并在免疫防御中起重要作用。,當NO的產生失衡時，會導致高血壓、心臟病、休克、哮喘、某些癌癥以及陽痿等多種疾病。美國輝瑞制藥公司研制出了新藥昔多芬(Sildenafil Citrate)，即“偉哥”(Viagra)。昔多芬是五型cGMP特異磷酸二酯酶 (PDE5)的抑制劑，可以防止NO引發(fā)的細胞內cGMP信號快速

11、消失。偉哥對心臟病有一定療效，尤其對陽痿有特效。NO產生不足會影響心血管系統(tǒng)的正常功能，但另一方面，過量的NO又會導致心臟損傷。在心肌缺氧條件下，NOS水平代償性地增加，從而增加NO的產生，繼而松弛血管，改善心臟供血，但同時NO又與缺血/再灌注過程中生成的超氧陰離子自由基協(xié)同損傷心肌。在這一病理生理條件下， NO呈現出典型的“雙刃劍”效應，既具有保護作用，又能引起損傷。,Louis J. Ignarro,Ferid Murad,Ro

12、bert F. Furchgott,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998"for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system",3. PI信號通路(IP3- DG - Ca2+ 信號系統(tǒng)),胞外信號分子 →G蛋白

13、偶聯(lián)受體 →G蛋白 →磷脂酶C→IP3 →胞內Ca2+濃度升高 → Ca2+-鈣調蛋白(CaM)復合物 →底物磷酸化→DG →激活PKC →,(PLC),PIP2,,靶蛋白磷酸化,,生物學效應,,細胞反應,,ER,,,,,,Ca2+,Ca2+/CaM,IP3信號的終止,鈣調蛋白(CaM)含4個結構域，每個結構域可結合一個Ca2+,,,細胞運用多種機制調控胞漿中Ca2+的濃度,第三節(jié) 酶偶聯(lián)受體信號傳遞途徑,☆這類受體的共同點

14、是：通常為單次跨膜蛋白；接受配體后發(fā)生二聚化而激活?！钜阎悾菏荏w酪氨酸激酶；酪氨酸激酶連接的受體；受體酪氨酸磷脂酶；受體絲氨酸/蘇氨酸激酶；受體鳥苷酸環(huán)化酶；組氨酸激酶連接的受體。,具有蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性的受體信號通路,配體結合區(qū)：胞外，生長因子結合部位。激酶活性區(qū)：胞內，具酪氨酸激酶活性，且肽鏈上有自身磷酸化位點，可與具有SH2結構域的蛋白質結合，并使之激活。? SH2結構域：能識別并結合含磷酸化酪氨酸的短肽序列。

15、?這類受體主要包括多數生長因子受體，除胰島素受體外，它們均由一條肽鏈組成。,,,1、受體酪氨酸激酶組成：單次跨膜蛋白，包括,,PTK家族結構示意圖,激酶活性區(qū),配體結合區(qū),酪氨酸激酶之酪氨酸“尾”,2、信號轉導過程,配體與受體結合,受體構象變化，相鄰受體靠近：受體二聚化,胞內酪氨酸互相磷酸化：自磷酸化,激活酪氨酸蛋白激酶,激活含有SH2結構域的蛋白,,,,,,3、Ras-MAPK信號通路,①途徑中的相關分子★銜接(接頭)蛋白(a

16、daptor)：生長因子受體結合蛋白Grb2，通過其SH2結構域與酪氨酸殘基被磷酸化的受體結合，同時通過其SH3域與SOS(鳥苷酸交換因子)結合，并通過SOS活化Ras蛋白?！颮as：具鳥苷酸結合活性的一種胞漿蛋白(屬小G蛋白)，Ras活性與其結合的鳥苷酸有關。          Ras·GDP Ras·GT

17、P   (失活)            （激活） ★ MAPK：有絲分裂原活化蛋白激酶，屬絲氨酸/蘇氨酸激酶，活化的MAPK進入細胞核，可使許多轉錄因子活化，引起基因表達變化，影響細胞的生命活動。,,②酪氨酸激酶受體激活的Ras信號通路：  &#

18、160;      生長因子→生長因子受體→含有SH2結構域的接頭蛋白(如Grb2)→SOS→Ras-GTP→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進入細胞核→轉錄因子→調節(jié)基因表達,由整聯(lián)蛋白(integrin)介導的粘著斑復合體的信號傳遞通路,(p53，表6-2),4條胞內信號通路及相互的交叉關系,,★細胞因子與受體結合導致受體二聚化★二聚化受體激活JAK★

19、JAK將 STAT磷酸化★STAT形成二聚體，暴露出入核信號★STAT進入核內，調節(jié)基因表達特點：直達式信號傳遞,4、細胞因子受體的JAK-STAT信號途徑,細胞因子受體屬于酪氨酸激酶連接的受體，為單次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但與配體結合后發(fā)生二聚化而激活，與胞質酪氨酸蛋白激酶(如JAK)連接，其信號途徑為JAK-STAT。細胞因子(cytokine)，如白介素(IL)、干擾素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、生長激素(

20、GH)、轉移生長因子(TGF)等，在造血細胞和免疫細胞通訊上起作用。JAK(just another kinase或janus kinase) STAT即信號轉導子和轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription),Cell signaling networks,第十章 細胞膜與醫(yī)藥學（自學）,◆膜受體異常與疾病 ◎家族性高膽固醇血癥 (p81),●家族性高膽固

21、醇血癥：細胞膜上LDL受體先天異常，包括數目減少、與LDL顆粒的連接部位缺失、與有被小窩結合部位缺失。,家族性高膽固醇血癥,小 結（細胞膜結構與功能）,細胞膜的化學組成和分子結構細胞膜的特性細胞膜的功能膜病,細胞膜與物質運輸 細胞膜與信息跨膜傳遞,復習：細胞膜的結構與功能,基本概念：膜內在蛋白、膜周邊蛋白、細胞外被、通道蛋白、載體蛋白、協(xié)同運輸、鈉鉀泵、細胞內受體、膜受體、G蛋白偶聯(lián)受體、G蛋白、 NO信號、受體酪氨酸激酶膜