1、,第四十三章 人工合成抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs,,人工合成抗菌藥分類,喹諾酮類藥物磺胺類藥物其他合成抗菌藥物,,第一節(jié) 喹諾酮類藥物 一 概述,第一代 萘啶酸（1962，已棄用）第二代 吡哌酸（1973）第三代（含“F”）1990年前上市 諾氟沙星（1979） 培氟沙星

2、 環(huán)丙沙星 依諾沙星 氧氟沙星,第四代曲伐沙星（肝毒，停生產(chǎn)） 莫西沙星 克林沙星,,1990年后上市 氟羅沙星 洛美沙星 左氧氟沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替馬沙星 （可致腎衰、肝腦毒性）

3、格帕沙星 （心血管毒性）,,歐美已撤出市場,,二 共同特點,1、抗菌作用 （1）抗菌譜廣：G+、G-細菌、厭氧菌、軍團菌、衣 原體、支原體、分枝桿菌（環(huán)丙、司帕等） （2）作用機制獨特（抑DNA回旋酶），與其他抗菌 藥無明顯交叉耐藥性 （3）PAE較長2、給藥途徑廣（口服、注射均可）3、生物利用度較高，通透性較好，體內(nèi)分布廣4、不良反應較少,三 化學結(jié)構(gòu)與作用關(guān)系,母核：4-喹諾酮（3位均有

4、-COOH）1. 6位引入氟原子可增強抗菌作用并對金葡菌有抗菌活性，8位引進第二個氟原子，可進一步提高腸道吸收，延長半衰期,,R7,Ｒ６,,2. N-1修飾以環(huán)丙基團（環(huán)丙沙星）或噁嗪基團（氧氟沙星）可擴大抗菌譜，增強對衣原體、支原體及分支桿菌（結(jié)核桿菌與麻風桿菌等）的抗菌活性，噁嗪環(huán)還可提高水溶性，使藥物在體內(nèi)不被代謝，以原形經(jīng)尿排泄。3. 7位引進哌嗪環(huán)可提高對金葡菌及綠膿桿菌的抗菌作用（如諾氟沙星），哌嗪環(huán)被甲基哌嗪環(huán)取代（如

5、培氟沙星），則脂溶性增加，腸道吸收增強，細胞的穿透性提高，半衰期延長。4.光敏反應(8位):8位引入氟后,會增強藥物的光敏反應,如被甲氧基取代,則光敏反應降低.5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性(7位),,四 抗菌作用（第三代）,1、抑菌譜廣 G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、產(chǎn)氣桿、 淋球——強；綠膿（環(huán)丙、氧氟） G+菌：金葡、鏈球——敏感 分枝：（環(huán)丙、氧氟

6、、左氧氟、司帕） 支原體、衣原體、立克次體敏感 氟喹諾酮類屬于廣譜殺菌藥,,2、機制：（1）抑制細菌DNA回旋酶（G-）（2）抑制細菌拓撲異構(gòu)酶IV （G+） 干擾DNA復制（哺乳動物的是拓撲異構(gòu)酶II，因此不良反應較?。?,細菌直徑 1~2 ?MDNA分子長度 >1000 ?M后者需要高度扭轉(zhuǎn)、形成超

7、螺旋結(jié)構(gòu)?裝配在菌體內(nèi)（回旋酶）,,DNA回旋酶,A——DNA鏈斷裂與重接B——能量轉(zhuǎn)換，ATP水解,,喹諾酮類靶點,,喹諾酮類作用靶點為A亞單位,,3、耐藥性：存在交叉耐藥，有增長趨勢 機理 ? 回旋酶基因突變：藥物與回旋酶親和力? ? 細胞膜通透性? （通道蛋白的改變或缺失） 菌體內(nèi)藥濃? ? 主動排出機制,,,五 藥動學,吸收：口服吸

8、收迅速、完全，除諾氟沙星外，其 余吸收率>80%分布：組織穿透性好，分布廣。可進入骨、 關(guān)節(jié)、前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟） 達治療濃度代謝與排泄：差異較大（見表）,,六 臨床應用,敏感菌感染1、泌尿生殖道感染： 單純性、復雜性尿路感染，細菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宮頸炎等——顯效2、腸道感染：細菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒3、呼吸道感染：（肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感 染

9、4 、結(jié)核：氧氟、環(huán)丙、左氧、司氟（帕）（二線藥）5 、綠膿：氧氟、左氧氟、環(huán)丙6 、其他：骨髓炎、關(guān)節(jié)感染 五官科感染、傷口感染 化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）,,七 不良反應,1、胃腸道反應 較常見，厭食、惡心、嘔吐、腹內(nèi) 不適（發(fā)生率3~5%）2、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮癥狀：焦慮、失眠、耳鳴、偶 致幻覺和癲癇發(fā)作（?0.5%），可

10、逆。可能是藥物 阻斷了GABA的A受體所致3、過敏反應 藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄 積者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他 可能引起骨關(guān)節(jié)?。▌游飳嶒灒瑑和髣┝?應用可致關(guān)節(jié)痛。孕婦、哺乳期避免用。 跟腱炎、肝腎功能異常、心臟毒性、眼毒性,,八 禁忌及藥物相互作用,1、H 2受體阻斷藥及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+

11、降低其生 物利用度，避免同服2、與非甾體抗炎藥合用?CNS興奮、驚厥的發(fā)生率?3、抑制茶堿類、華法林、咖啡因的代謝，避免合用4、不宜用于兒童、孕婦和授乳婦女及有精神病或癲癇病史者,,九 常用藥物特點,諾氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一個含“F”喹諾酮類F為35~45%，血濃度較低主用于腸道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮膚軟組織、眼科感染，療效一般,,環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）

12、,F為60%~80%，僅比諾氟高，比其他喹諾酮低?？咕饔茫簩-桿菌最強：如大腸、痢疾、流感、 綠膿等，對產(chǎn)酶淋球、耐藥金葡有效， 傷寒及TB桿菌有效應用：胃腸道、泌尿道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚 軟組織感染，第二線治療傷寒及抗TB藥,,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,F比諾氟沙星高1倍，分布廣：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 達有效濃度 尿

13、液濃度高（與左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比諾氟沙星強（一般菌）應用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、 耳鼻喉、眼科感染等 治療傷寒及抗TB桿菌第二線藥,,左氧氟沙星（Levofloxacin，可樂必妥）1、為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體2、抗菌譜同氧氟，作用強，為氧氟沙星（消 旋體）的2倍3、不良反應少,,洛美沙星（Lomefloxacin）,特點：1、生物利用度高（90~100%）

14、 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2長，存在PAE， 1次/d 4、光敏反應發(fā)生率較高,,氟羅沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,特點：1、抗菌譜廣：除一般敏感菌外，對厭氧 菌，支、衣原體強 2、體內(nèi)抗菌活性強，（?氧氟、環(huán)丙） 3、生物利用度高（近100%） 4、t1/2長，1次/d應用：似氧氟，去TB，加厭氧菌，支、衣原體 感染,,司帕沙星（Sparfloxacin，

15、司氟沙星）,特點：1、抗菌活性及抗菌譜（1）對G+菌作用強（葡萄球、鏈球?環(huán)丙），對MRSA（耐甲氧西林金葡菌）高濃度抑制（2）對支原體、衣原體強；分支桿菌有效 2、t1/2長（17.6 h），1次/d 3、應用（1）敏感菌（含厭氧菌）及耐藥菌 （2）支原體、衣原體感染 （3）第二線抗TB藥 4、不良反應 光敏性皮炎,第四代喹諾酮類,莫西沙星（moxifloxacin）

16、克林沙星（clinafloxacin）,特點：1、對G-菌、厭氧菌具有高活性，優(yōu)于環(huán)丙 2、對金葡、肺炎球菌亦優(yōu)于環(huán)丙、司氟 3、對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA） 有效,,,第二節(jié) 磺 胺 類 藥 物,SulfonamidesProntosil， 1935,磺胺藥是1935年從偶氮染料中發(fā)現(xiàn)的一類合成抗菌藥,其基本結(jié)構(gòu)是對氨基苯磺酰胺，其對位氨基游離才有抗菌活性，磺酰胺基上的H原子被雜環(huán)取代則脂

17、溶性增加，活性增強、作用時間延長。,,一 分 類,1、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2? 10 h）：磺胺異噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d 長效（ t1/2>24 h

18、 ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d2、用于腸道感染的磺胺（難吸收） 柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺 磺胺米?。⊿ML） 磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶銀（SD-Ag）,二 抗菌譜——較廣（多數(shù)G+、G-菌）,敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎 、 布魯、流感、傷寒（SMZ）、

19、 綠膿（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原體 瘧原蟲（SDM）無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體 磺胺類藥物屬廣譜抑菌藥,,選擇： SD——腦膜炎球菌 SMZ——傷寒 SDM——瘧原蟲（麻風、結(jié)核） SML、SD-Ag——綠膿,,三 作用機制 抑制二氫葉酸合成酶 抑制核酸、蛋白質(zhì)合成 由于磺

20、胺類的化學結(jié)構(gòu)與PABA(對氨苯甲酸)相似，能與PABA競爭FH2(二氫葉酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成無效的偽葉酸，從而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制細菌的生長繁殖。,,甲氧芐啶,,（-）,（1）酶提高識別力——與磺胺親和力?（2）細菌改變代謝途徑：自身制造PABA， 增加酶量，利用外源葉酸等,1、抗菌譜廣？,2、毒性低？,3、首劑加倍？,4、耐藥性（交叉）？,多數(shù)細菌有PABA途徑

21、,人體靠外源葉酸，不能自己合成,親和力比PABA低5000-25000倍,同一機制,四 注意事項,磺胺藥與二氫葉酸合成酶的親和力較PABA與酶的親和力小得多，因此應首劑加倍膿液和壞死組織中含大量的PABA，可降低磺胺藥的療效，普魯卡因可分解為PABA，也減弱磺胺藥的作用，故有必要排膿并避免伍用普魯卡因,五 耐藥性,較易產(chǎn)生,磺胺藥之間有交叉耐藥性機制： 合成過量的PABA 產(chǎn)生對磺胺藥低親和性二氫蝶酸合酶 降低

22、細菌對藥物的通透性而降低菌體內(nèi)藥濃 改變代謝途徑而直接利用外源性葉酸,六 體內(nèi)過程,1.吸收 用于全身性感染的藥物，口服后吸收迅速而完全，4小時達高峰；而難吸收藥物，在腸道內(nèi)濃度高，可用于腸道感染。2.分布 吸收后全身各組織和體液均可分布，在血中以兩種形式存在：(1)游離型（有抗菌作用） (2)結(jié)合型（喪失作用，不透過血腦屏障，不易從腎排出） 但磺胺藥與血漿蛋白結(jié)合率不同，其中磺胺嘧啶的血漿蛋白結(jié)合率較低，

23、在腦脊液中濃度較高，所以為治療流腦的首選藥之一,3.代謝 磺胺主要在肝內(nèi)代謝,主要是磺胺乙酰化,乙?；幕前?可喪失抗菌作用,且乙?；锶芙舛冉档?在腎小管中尤其尿液呈酸性時易析結(jié)晶，損害腎臟。4.排泄 從腎臟以原形藥、乙酰化物、葡糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄。,,,七 臨 床 應 用,1、流腦 首選SD (抗菌效力強,血清蛋結(jié)合率低,腦脊液濃度高) ，PNCG 次選氯霉素、第

24、二、三代頭孢菌素2、呼吸道感染 選用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP(抗菌作用強,口服吸收快,排泄快, 尿中濃度中,溶解度大,乙?；实?,4、腸道感染 潰瘍性結(jié)腸炎——SASP 腸炎、菌痢——SMZ+TMP 傷寒——SMZ+TMP5、外用（1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷 SML

25、，SD-Ag（后者強、刺激性小、 兼有收斂作用） （2） 眼部感染 SA（無刺激性、穿透力強）6、瘧疾預防 SDM（防瘧片2號：SDM+乙胺嘧啶）,,,八 不良反應,1、腎損害：在酸性尿中易形成結(jié)晶，刺激腎， 致結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD 多見 （1）多飲水：大于1.5l/

26、d 尿量、 藥濃 （2）堿化尿液（NaHCO3）；預防結(jié)晶尿 （3）老年、腎功能不全慎用2、過敏反應：皮疹、固定型藥疹、藥熱等， 注意用藥史,,,,3、造血系統(tǒng)：粒細胞?，血小板?，再障， 缺G-6-PD可致溶血性貧血4、消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服減輕5、神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、乏力 用

27、藥期間不應從事高空作業(yè)和駕駛6、肝功能損害 新生兒黃疸：幼兒肝功能不完善,解毒能力差，處理血中游離膽紅素差,磺胺與膽紅素競爭與血漿蛋白結(jié)合,使血中游離膽紅素增多，從而出現(xiàn)黃疸。,,優(yōu)點：1、抗菌譜較廣 2、某些感染有顯效：流腦（SD） 傷寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強,缺點：1、不良反應較

28、多：腎損害，過敏 2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉 耐藥性,,甲氧芐啶（trimethoprin, TMP）1968,特點：1、抗菌譜：與磺胺相似，較廣 2、機制：抑制二氫葉酸還原酶，與磺胺 合用協(xié)同增效 （SD+TMP，SMZ+TMP）,,3、應用：與磺胺合用，不單用

29、 （1）呼吸道（2）流腦（3）泌尿道 （4）傷寒 4、不良： （1）大劑量、長療程：可致葉酸缺乏癥?可逆 性血細胞減少，巨幼紅細胞貧血 （2）動物實驗可致畸（鼠）、孕婦禁用,,硝基呋喃類（抗菌譜廣、作用強、不易耐藥、毒 性大）,呋喃坦啶（furadantin）尿藥濃度高，用于尿路感染 呋喃唑酮（furazolidone，痢特靈）難吸收（僅 5%

30、），腸炎、菌痢、潰瘍病 呋喃西林（furacillin）內(nèi)服毒性大，僅外用。燒 傷濕敷創(chuàng)面，中耳炎、鼻炎沖洗。,,硝基咪唑類——甲硝唑、替硝唑、尼莫唑 應用：1、厭氧菌感染（需氧菌無效） 2、滴蟲病 3、阿米巴病 4、賈第鞭毛蟲病 （見抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥章）,光 毒 性,光毒性是喹諾酮類藥物中較為嚴

31、重且常見的毒性反應。由于某些喹諾酮類藥物的光穩(wěn)定性較低，服用后可能發(fā)生光誘導突變和光致癌作用。沉著在皮下的某些藥物，經(jīng)紫外線照射可產(chǎn)生皮膚的色素沉著，并引起皮膚過敏反應，如紅斑、瘙癢、風疹、皮疹等，嚴重者甚至會出現(xiàn)皮膚脫落現(xiàn)象。 一般認為喹諾酮類的光毒性反應和產(chǎn)生單線態(tài)氧有關(guān)。研究表明具有不同光毒性反應的喹諾酮化合物產(chǎn)生單線態(tài)氧的產(chǎn)生速率和其光毒性呈正相關(guān)。,光毒性與構(gòu)效,一般認為8位取代基決定其光毒性的大小。如8位鹵

32、素取代可提高吸收度從而增強抗菌活性，但其光毒性極大；引入烷氧基抗菌活性不變但可降低光毒性；引入乙氧基光毒性最低但是抗菌活性降低。此外5位取代也與光毒性有一定的關(guān)系。如司帕沙星，8位F取代，5位有氨基取代，在喹諾酮類藥物中光毒性最大，小劑量即可引起光敏反應。 根據(jù)上述關(guān)系，可以通過改造母環(huán)8位的取代基，降低光毒性。如莫西沙星和加替沙星8位取代基為甲氧基，幾乎無潛在的光毒性。,,跟腱炎,在日前舉行的第４１屆美國傳染病學會年會上，

33、Seeger等的一項病例對照研究再次證實氟喹諾酮類可增加跟腱斷裂的危險，而且證實該結(jié)論適用于任何一種氟喹諾酮類抗菌藥物。 以前動物實驗顯示，氟喹諾酮類可削弱肌腱的牢固性，病例報告也顯示該現(xiàn)象在人類中同樣存在，且在老年人中最為顯著。通過對９４７例跟腱斷裂患者及隨機選取的對照病例進行研究，發(fā)現(xiàn)使用氟喹諾酮類者發(fā)生跟腱斷裂的危險增加了２７％，而且在任何一種氟喹諾酮類中都觀察到了同樣的結(jié)果。既往有病例對照研究顯示，在氟喹諾酮類