1、heck反應,赫克反應（Heck反應）也稱溝呂木－赫克反應（Mizoroki－Heck反應），是不飽和鹵代烴（或三氟甲磺酸酯）與烯烴在強堿和鈀催化下生成取代烯烴的偶聯(lián)反應。它得名于美國化學家理查德·赫克和日本人溝呂木勉，赫克憑借此貢獻得到了2010年諾貝爾化學獎。,,Heck反應所用的催化劑主要是含鈀類化合物。所用的鹵化物和三氟基甲磺酸鹽是一類芳基化合物，甲苯基化合物和乙烯基化合物等。催化劑主要有氯化鈀，醋酸鈀，三苯基膦鈀等。

2、載體主要有三苯基膦，BINAP等。所用的堿主要有三乙胺，碳酸鉀，醋酸鈉等。,,,,反應機理,從反應機理圖示可以看出，Heck反應實質上是一系列圍繞著催化劑鈀的循環(huán)反應。如Heck反應機理圖所示第一步：醋酸鈀（Ⅱ）被三苯基膦還原為零價鈀，而三苯基膦被氧化為三苯基氧化物；第二步：零價鈀通過氧化加成反應插入到芳溴鍵間；第三步：鈀與烯烴形成鍵；第四步：烯烴化合物通過順式加成反應插入到鈀碳鍵間；第五步：化合物發(fā)生構象轉變；第六步：通

3、過β氫消去形成新的烯鈀配合物；第七步：烯鈀配合物分解；第八步：二價鈀通過還原消去反應重新成為零價鈀。,在 Fujiwara （1967，藤原祐三）[7] 和 Heck（1969年）[8] 此前對芳烴與烯烴以及芳基鹵化汞（ArHgCl）與烯烴在定量鈀(II)催化反應的研究的基礎上，1971年，日本化學家溝呂木報道了乙酸鉀作堿和氯化鈀催化下，碘苯與苯乙烯在甲醇中、120°C和加壓的條件下偶聯(lián)為二苯乙烯的反應。,,1972年，H

4、eck 對溝呂木勉的反應稍作改進，采取無溶劑條件，并改用乙酸鈀催化和有位阻的三正丁胺作堿。,（上述兩個反應中的活性催化物種鈀(0)都是由鈀與烯烴配位而產生。）,1974年，Heck 向反應引入膦配體。,,3.脲配體,自2005年，Yang等使用硫脲作為配體使用在鈀催化的Pauson -Khand反應中并得到很好的效果。其后，2008年，Cuo課題組第一次報道了用苯基硫脲作為配體參與2一溴苯胺和鏈內炔烴合成吲哚的反應。實驗證暇苯基硫脲是合

5、成2,3-位二取代吲哚環(huán)的最佳配體，其不僅具有很好的產率而且還具有區(qū)域選擇性。,5.酮配體,2007年．Guo等用雙羰基化合物乙酰丙酮做配體0.1mol%催化量的 Pd（OAc）2 催化溴苯的Heck反應，取得了較好的效果，這表明酮可以作為配體應用于鈀催化的偶聯(lián)反應，但是由于乙酰丙酮的揮發(fā)性和毒性限制了它的應用。,反應的應用,天然產物Resveratrol 的合成,Resveratrol 是近年來引起人們廣泛關注并具有多種生理活性的天然

6、產物。具有防癌抗癌、抗血小板凝聚及降血脂等作用。其合成引起化學家的廣泛興趣。Merrit 等利用Pd 催化的脫羰Heck偶聯(lián)反應，方便快捷的合成了該化合物。反應從廉價易得的3,5-二羥基苯甲酸開始，經過簡單的幾步反應得到Resveratrol(4)，具體見以下反應式：,抗癌藥物(S)-Camptathecin 的合成,(S)-Camptathecin 是一種從Camptotheca acuminata 中分離出來的五個環(huán)的稠環(huán)生物堿，是

7、一種重要的抗癌藥物先導化合物。該類物質通過介導拓撲異構酶I 來抑制DNA 的解旋(DNARelaxation)[16]，由于水溶性不太好，應用受到限制。其活性也主要依賴于其絕對構型，因此得到光學純度較高的產物是合成的主要目標。對此化合物的合成報道很多[17~19]，但是以得到外消旋體的較多，Heck 反應具有較高的反應選擇性正好可以彌補這一點。Comins 等[20]用Heck 反應合成了該物質，最近他們通過改變Heck 反應的條件對合

8、成工藝進行了改進，收率有所提高[21]。此反應利用商業(yè)易得的原料2-氯-2-甲基吡啶1 和2-氯-喹啉2，化合物1 經過多步反應得到3，化合物2 經過多步反應得到4，3 與4 反應得到5，5 在Pd(OAc)2,相轉移試劑Bu4N+Br-存在的條件下發(fā)生Heck 關環(huán)，得到光學純度較高的(S)-Camptathecin 6，如下所示：,乙酰膽堿酯酶抑制劑(-)-Galanthamine 合成,(-)-Galanthamine 6 作為一

9、種強烈的乙酰膽堿酯酶抑制劑，并具有潛在治療阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)的臨床價值[22]。Trost 等[23]利用分子內的Heck 反應構建其五元環(huán)骨架，取得較高的收率，同時利用手性配體dcpe 作誘導，獲得較高ee 值。具體如下：,前列腺素(PGI2)水溶性類似物Beraprost 合成,前列腺素作為潛在的血管擴張劑和血小板聚集的抑制劑得到一定程度用[24]，但因水溶性差且在水溶液中不穩(wěn)定，應用受到一定限

10、制Beraprost 3 是前列腺素的一種衍生物，具有口服抗血栓活性，不但水溶性好，而且穩(wěn)定，細胞毒性也小[24]。它與前列腺素只是芐基上的取代基不同，Beraprost 的芐基上引入了一個C3 組分。雖然在芐基上引入C3 基團并不困難，但收率不高。Kazuhiro 等[25]嘗試過很多方法，最后嘗試用Heck 反應。根據(jù)以前的經驗，芐基鹵可能發(fā)生Heck 反應的條件比較苛刻，因為很少有這方面的報道，但他們的嘗試取得了成功。Kazuhi

11、ro 等以Pd(OAc)2 為催化劑，通過改變不同的有機胺、溶劑、溫度、時間等來尋求條件，發(fā)現(xiàn)當用Pd(OAc)2，(n-Bu)3N 或(n-C12H25)3N 或(n-C8H17)3N，溶劑用DMF 或沒有溶劑時，收率都很高，最高達到94%，如下反應式所示。Kazuhiro 等的成功極大的豐富了Heck 反應在藥物合成中的應用。,大環(huán)內酯酮類抗生素ABF-733(Cethromycin)合成,大環(huán)內酯類抗生素是一類非常有效的抗菌藥物，

12、但在長期的使用過程中，出現(xiàn)了許多耐受菌。在眾多的有關耐受菌藥物的研究中，第三代大環(huán)內酯酮類抗生素是近年來發(fā)達國家竟相開發(fā)探索的一個新領域，且取得了一定的成功。ABF-773 是由美國Abbott 公司開發(fā)，繼Telithromycin 后又一針對臨床耐受菌的有效藥物。關于其合成開發(fā)的策略已有專門的報道[26,27]。國內Zhang 等[28]也介紹了其半合成的一種方法，其中有一關鍵步驟得益于Heck 反應的利用。通過分子間的Heck偶聯(lián)

13、反應，在端基烯位置引入一個喹啉環(huán)，收率達到65%～85%。反應如下：,神經系統(tǒng)藥物2-芳基氧雜唑喹啉酮的合成,2-芳基氧雜唑喹啉酮4 被發(fā)現(xiàn)對GABA 受體有極強的親和力，通過競爭GABA 受體減弱GABA 對中樞神經系統(tǒng)的抑制，具有抗精神抑郁，提高記憶力的作用[29]。有關它的合成早有報道，這些方法都由于涉及3-氨基-4-羥基-2-喹啉酮不穩(wěn)定中間體的制備[30]，環(huán)化條件苛刻而受到限制。Hodgetts 等[31]報道了用Heck