1、慢性丙型病毒性肝炎抗病毒治療,南華附一醫(yī)院感染科＆肝病研究中心 彭忠田hncspzt@yahoo.com.cnhncspzt@163.com,慢性丙型肝炎抗病毒治療進展,概述從慢性丙型肝炎的標準抗病毒治療到應答指導的治療白細胞介素28B(IL28B)基因多態(tài)性是預測HCV自發(fā)和抗病毒治療后陰轉的一個非常重要的因子直接抗病毒藥物(direct-acting antivirals, DAA)研究進展和展望,丙型肝炎是全球

2、面臨公共衛(wèi)生問題,2006年流調查顯示，中國自然人群丙肝病毒的感染率為0.43%,估計1千萬,,,1、投梭力對織造生產的影響,（1）投梭力太小梭子飛行速度較低，出梭口時間較遲，出梭口時擠壓度較大，增加斷邊、邊跳花等疵點。梭子不易打到頭，造成下次投梭力不足而軋梭。梭子速度太低，緯紗張力不足，造成無故緯停，甚至梭子碰撞緯紗叉。,（2）投梭力過大梭子出梭口時間早，出梭口時擠壓度小，斷邊、跳花等疵點較少。 增加動力和機物料的消耗，增加

3、織機的振動和噪聲，投梭機構容易因部件松動和損壞而出現故障。 梭子回跳量增加，造成下一次投梭力不足而軋梭。若制梭力也較大，則梭子進梭箱時易產生脫緯和緯崩。 粗特緯紗和直接緯更容易發(fā)生脫緯和緯崩。,,,HCV 的特性,黃病毒科1有包膜2 單股正鏈 RNA (9.6 kb)1,33000 氨基酸組成的多聚蛋白3 RNA 聚合酶缺乏校正功能4 —— 準種4T½: ?2.7 小時2每日復制量：10 兆 (1012)

4、 病毒顆粒2,1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.

5、,HCV電鏡照片,HCV示意圖與電鏡圖,,編碼區(qū)→編碼多聚蛋白前體→裂解成各種病毒蛋白C區(qū)結構基因→編碼核殼蛋白E1、E2區(qū)→編碼包膜糖蛋白NS2-NS5區(qū)→編碼功能蛋白→非結構蛋白非編碼區(qū)5’NC 是整個基因組中最為保守的區(qū)段 可作為HCV基因診斷的靶位點3’NC 對HCV RNA結構穩(wěn)定性的維持及病毒蛋白的翻譯有重要功能,HCV基因組,,,HCV基因組顯著的異質性,同一基因組不同區(qū)段變異程度有

6、顯著差別（ E2/NS1 ）同一病例存在準種特性（quasispecies） ，即是一組自身復制的分子，它們彼此不同，但又密切相關的基因群體。 RNA 聚合酶缺乏校正功能同一患者不同時期的HCV基因組序列不同有顯著的地區(qū)性差異,Simmonds 命名系統,根據核苷酸序列同源程度，可將HCV分為若干個基因型和亞型HCV分為1～6型 型可再分亞型即為1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。我國以1b為

7、主.其次為2a,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,北京,天津,山西,內蒙古,遼寧,吉林,黑龍江,江蘇,浙江,安徽,福建,江西,山東,河南,湖北,湖南,廣東,廣西,海南,四川,貴州,云南,西藏自治區(qū),重慶,陜西,甘肅,青海,新疆,臺灣省,河北,寧夏,香港,上海,基因1b型占50%以上,全國,N=1000,Wei L, et al. Data on file,

8、,,——隱匿殺手,慢性丙型肝炎抗病毒治療進展,概述從慢性丙型肝炎的標準抗病毒治療到應答指導的治療白細胞介素28B(IL28B)基因多態(tài)性是預測HCV自發(fā)和抗病毒治療后陰轉的一個非常重要的因子直接抗病毒藥物(direct-acting antivirals, DAA)研究進展和展望,治療對象,只要確證為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治療。最近研究顯示，對于ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCV RNA陽性也應治療

9、。,《中國丙肝防治指南》,治療策略,主要目標 = 治愈無病毒1阻止疾病進展（壞死 / 纖維化）無癥狀,次要目標 = 延緩 / 預防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償的發(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生2改善患者生存質量,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 20

10、02;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,丙型可以治愈：SVR = 治愈,N=366 PEG-IFN alfa-2b + RBV治療后達到SVR, N=201例不應答者, 隨訪 5年達到SVR者，99%隨訪5年后仍HCV RNA(?)達到SVR且ALT 正常者, 91% (174/192) 5年期間ALT持續(xù)正常達到SVR者，5年期間無一

11、例發(fā)生肝病進展SVR = 病毒清除 = 治愈The endpoint of therapy is sustained virological response. Once obtained, SVR usually equates to cure of infection in more than 99% of patients,Manns M et al. EASL 2008; Abstract 804EASL Clinica

12、l Practice Guidelines, J Hepatology 2011,丙型肝炎治療誤區(qū),乙肝丙肝治療混為一談 ALT正常者處理不同 治療反應不同 不能用乙肝核苷類似物不能用于丙型肝炎抗HCV指導治療肝硬化病人：難治性丙肝干擾素副作用大，害怕治療隨意停藥,抗病毒治療發(fā)展,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med

13、. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-96

14、5. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干擾素24 周1998 年1,干擾素 48 周1998 年1,干擾素+ RBV1998 年1,2,派羅欣2000 年3,4,派羅欣+ RBV2002 年5,6,*ITT 分析,,,75,派

15、羅欣+ RBV2002年,取得EVR并堅持全量的病人,治療應答相關的預測因素,宿主因素,年齡性別人種體重胰島素抵抗脂肪肝精神狀態(tài)藥癮者/酗酒者肝硬化HIV 合并感染IL28B 多態(tài)性,病毒因素,GenotypeHCV RNA level 治療方法的影響pegIFN/RBV治療的依從性根據體重調節(jié) RBV 用量(genotypes 1/4)蛋白酶抑制劑的應用 (將來用于genotype 1 患

16、者),慢性丙肝治療的病毒學應答模式和定義,Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,,,,基線,治療過程,HCV RNA陰性,HCV RNA水平,,,,檢測限,,療程結束,隨訪,隨訪結束,EOT：療程結束時HCV RNA為陰性,SVR：隨訪結束時HCV RNA為陰性,復發(fā)：療程結束時HCV RNA為陰性，隨訪結束時轉為

17、陽性,突破：治療期間HCV RNA由陰轉陽,普通IFN治療慢性丙肝存在一定的局限性,血藥濃度波動明顯，在體內無法持續(xù)發(fā)揮作用 單藥治療的SVR率基本不超過20% 與RBV聯合治療的SVR率在20%—40% 臨床需要更高效的治療方案，提高SVR率,Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001; 345: 41-52.Pharmaceutical Journal. 2008; 280; 753-5

18、4.,普通IFN在體內的藥代動力學,不同干擾素的設計,修飾減少抗體,阻止蛋白降解,降低給藥頻率,延長半衰期,普通干擾素,,第二代PEG干擾素大分子支鏈 PEG干擾素(40KD),,第一代PEG干擾素小分子線性PEG干擾素（12KD）,不同干擾素的藥代動力學,*根據患者體重有所不同；?不因患體重不同而改變。,1. Perry CM, et al. Drugs. 2001; 61(15): 2263-88. 2. Glue P, et

19、 al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67. 3. PEG-Intron® PDR®. 4. ROFERON®-A PDR®. 5. Reddy KR. Ann Pharmacother. 2000; 34(7-8): 915-23. 6. PEGASYS處方資料. 7. INTRON® A PDR®.,PEG IFNα獲準用于

20、臨床治療慢性丙肝,PEG IFNα-2a的藥物特性：延長藥物半衰期，維持較為穩(wěn)定的血藥濃度經大分子PEG修飾，可減少抗原-抗體反應 富集于肝臟和血液，固定劑量給藥,2002,PEG-IFNα+RBV聯合方案是慢性丙肝臨床治療的重要突破,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347:975-82.,Fried研究,2002,利巴韋林的作用機理,直接抑制病毒復制細胞內磷酸化的產物可抑制HCV N

21、S5B RNA多聚酶的活性競爭性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶抑制宿主酶的活性，導致細胞內三磷酸鳥苷池的耗竭，影響病毒RNA的合成免疫調節(jié)能使病毒免疫應答從Th2型轉向Th1型，增加Th1型細胞因子（白細胞介素2、干擾素γ）和腫瘤壞死因子α的產生，抑制諸如抗體介導的細胞毒一類的體液免疫應答，從而增加宿主T淋巴細胞介導的免疫應答，增加病毒感染細胞的清除誘導丙肝病毒的變異致病毒基因組的編碼錯誤，降低感染性病毒的產生,Dixit N &

22、amp; Pereleson A, Cell Mol Life Sci 2006; 63: 832,Hadziyannis研究首次系統闡述不同基因型患者的標準治療方案,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55.,基因1型——PEG-IFNα-2a 180 ?g+RBV1000–1200 mg/天，48周療程 基因2/3型——PEG-IFNα-2a 180 ?g+RB

23、V800 mg/天， 24周療程,2002,慢性丙肝伴正常ALT水平患者仍應按照標準方案進行治療,Zeuzem研究,Zeuzem S, et al. Gastroenterology. 2004; 127: 1724-32.,2004,派羅欣+利巴韋林對所有基因型和病毒載量的療效均優(yōu)于普通干擾素+利巴韋林的治療方案,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,,,基因1型,基因2/

24、3型,SVR (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,43%,56%,33%,41%,,65%,81%,58%,74%,0,20,40,60,80,100,拷貝/mL,拷貝/mL,拷貝/mL,拷貝/mL,,普通干擾素 3 MIU + 1000/1200 mg 利巴韋林 (n = 428)派羅欣 180 μg + 1000/1200 mg 利巴韋林 (n = 437),,,≤2 x 106,>2 x 106,≤2 x 10

25、6,>2 x 106,Fried研究,,我國頒布《丙型肝炎防治指南》,以循證醫(yī)學為原則，參照國內外研究成果制訂中國丙肝治療與世界最先進治療理念保持同步PEG-IFN +RBV方案作為《中國丙肝防治指南》推薦的首選方案,中華肝臟病雜志, 2004, 12(4): 194-198,2004,治療應答的定義,* RVR = 快速病毒學應答 ** EVR = 早期病毒學應答,PEG-IFNα2a+RBV800 mg/天，治療24

26、周,基因2/3型,治療48周,停止常規(guī)治療,HCV RNA轉陰或下降?2 log,HCV RNA下降<2 log,第12周定量檢測EVR,PEG-IFNα2a+RBV1000-1200 mg/天,基因1型,規(guī)范抗病毒治療方案,HCV基因型檢測,中華肝臟病雜志, 2004, 12(4): 194-198,2004,EVR,非EVR,患者的個體差異需要更個體化的治療方案,Ferenci P. Semin Liver Dis. 200

27、4;24:25-31.NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.,病毒因素：基因型病毒載量,治療因素：藥物類型患者依從性不良反應處理,宿主因素： 應答情況應答快慢應答程度身體狀況肥胖 肝硬化合并癥其他…,慢性丙肝個體化規(guī)范治療的里程碑——RGT策略,RGT——Response Gu

28、ided Therapy，應答指導的治療目的：對治療過程中的患者進行評價和管理，預測療效，調整治療方案，從而提高SVR率,,治療時間（周）,,,4周,0周,12周,24周,48周 (EOT),,,,,,RVR：HCV RNA陰性持續(xù)44周,cEVR：HCV RNA陰性持續(xù)36 周,延遲應答：HCV RNA陰性持續(xù)24 周,,HCV RNA (IU/mL),,,HCV RNA陰性 (<50 IU/mL),,,,,,,,,患

29、者所有的個體化因素都反映在病毒學應答動態(tài)變化的過程中,HCV RNA轉陰越快，陰性時間越長SVR率越高，復發(fā)率越低,Shiffman et al, AASLD 2008,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4.0%,24.0%,26.0%,5.0%,56.0%,62.0%,68.0%,88.0%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,cEVR,緩慢應答,無EVR應答,,,,,病毒學應答發(fā)生（HCV-RNA 陰轉) 越

30、慢,SVR,復發(fā),RVR,PEG-IFNα-2a+RBV800 mg/天,基因2/3型,治療48周,治療72周,12周HCV RNA轉陰,12周HCV RNA下降≥2 log,第12周定量檢測EVR,PEG-IFNα-2a+RBV1000-1200 mg/天,基因1型,RGT治療策略已經相對完善,HCV基因型檢測,第4周定量檢測RVR,pEVR,Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A

31、. Abstract 1308.Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086-97.Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8.,治療48周,治療24周,cEVR,停止常規(guī)治療,HCV RNA下降<2 log,非EVR,非RVR,RV

32、R,2006,IFN治療獲得SVR后體內無病毒殘留,344例IFN治療后獲得SVR的患者，平均3.27年（最長18年）的長期隨訪,2008,Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008; 135: 821-9.,聯合治療是慢性丙肝治療方案的里程碑,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492; 2. Poynard T et al.

33、 Lancet. 1998;352:1426-1432; 3.徐道振, 等. 中華傳染病雜志. 2004; 22: 221; 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.,干擾素 48 周1998年1,干擾素+ 利巴韋林1998年1,2,派羅欣2002年3,派羅欣+利巴韋林2006年4,干擾素,,SVR (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,13,43,41,0,

34、10,20,30,40,50,60,70,,80,66,,派羅欣,,,,,利巴韋林有效預防復發(fā)，提高SVR率,,,,,,,,,,,,,,,56%,29%,,Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975,n= 224 453 224 453 132 313,SVR,復發(fā),,,派羅欣®180?g/周+利巴韋林1000/12

35、00mg/天,派羅欣®180?g/周,51%,19%,所有患者治療48周,69%,59%,EOT,,EOT：療程結束時HCV RNA為陰性,,南華附一感染科·肝病研究中心,當利巴韋林用藥劑量>10 mg/kg/天，SVR率呈劑量依賴性,Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 699,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,SVR率

36、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,利巴韋林劑量 (mg/kg),基因1型：派羅欣® 180?g/周+利巴韋林 1000/1200mg/天

37、,,,,,觀測值,中位值,95% 置信區(qū)間,,5,10,15,25,20,,利巴韋林累積劑量對基因1型SVR的影響,SVR (%),,,,,,,,,,,,,,,,,67%,36%,69%,65%,52%,n=,,4,利巴韋林累計劑量的水平 (13-48周),變化趨勢P = 0.0103,60–<80%,<60%,146*,45,16,211,Reddy K et al. EASL April 13-17, 2005. P

38、aris, France Abstract 596,總體,≥97%,80–<97%,增加劑量在聚乙二醇干擾素α-2b (12KD)治療無效的病人中獲得較高EVR率,派羅欣® 180 ?g/周 + 利巴韋林 (n=469),派羅欣® 360 ?g/wk +利巴韋林 (n=473),,,病毒學應答 (%),,病毒載量下降≥2log10,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,HCV RNA

39、 <600 IU/mL,HCV RNA(-),13,20,,,p=0.003,,Marcellin P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 11,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,28,32,36,47,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,派羅欣®180µg+利巴韋林1200mg,派羅欣®180µg+利巴韋林1600m

40、g,派羅欣® 270µg+利巴韋林1200mg,派羅欣® 270µg+利巴韋林1600mg,SVR(%),Fried et al. AASLD 2006,增加利巴韋林的劑量可以提高療效:對于難治性病人更加重要,n= 46 47 47

41、 47,HVL = 高病毒載量；ITT,患者：G1 & HVL & >85kg,慢性丙型肝炎抗病毒治療進展,概述從慢性丙型肝炎的標準抗病毒治療到應答指導的治療白細胞介素28B(IL28B)基因多態(tài)性是預測HCV自發(fā)和抗病毒治療后陰轉的一個非常重要的因子直接抗病毒藥物(direct-acting antivirals, DAA)研究進展和展望,白細胞介素28B(IL28B),Sheppard等報

42、道了一組新型的白介素(IL-28A、IL-28B和IL-29), 是由一些病毒或雙RNA(dsRNA)活化多種細胞如外周血單核細胞(PMBC)、樹突狀細胞(DC)和HeLa細胞等產生的細胞因子. 其基因結構與IL-10相似, 但其氨基酸水平與干擾素接近, 也稱為IFN-λ1(I L-29)、I F N-λ2(IL-28A)和IFN-λ3(IL-28B)體外實驗表明IFN-λ在低劑量條件下能達到和高劑量條件下IFN-α一樣的抑制HCV

43、RNA復制水平,IL28B基因上游rs12979860多態(tài)性與SVR密切相關,Ge D, et al. Nature, 2009,461 : 309 - 401,與SVR相關的IL28B基因多態(tài)性位點,Afdhal NH, et al. HEPATOLOGY, 2011 ，53（1）: 336-345,,IL28B多態(tài)性：G1>G2/3,Fig. 2. Kinetics of viral suppression on the ba

44、sis of SNP rs12979860. After initiation of PEG-IFN and RBV therapy, patients with a C/C genotype at rs12979860 had a greater HCV RNA decline from days 0-28 than patients with C/T or T/T genotype. In Caucasian patients, t

45、he differences between the C/C, C/T, and T/T alleles were more substantial in HCV genotype 1 patients (A) than in patients withHCV genotypes 2 or 3 (B).,Genotype 1,Genotype 2/3,Afdhal NH, et al. HEPATOLOGY, 2011 ，53（1）:

46、336-345,,Rs12979860多態(tài)性的地區(qū)分布,Thomas DL, et al. Nature, 2009, 461 : 798 - 802,IL28B多態(tài)性和HCV基因型是預測治療效果的兩個最重要的因素,Figure 3. Predictors of failure to respond to pegylated IFN-And ribavirin therapy. Carriers of the rs809991

47、7 G-risk geno-types had a higher risk of failing to respond to HCV treatment. ORs were calculated by allele and were adjusted for HCV genotypes, fibrosis stage, sex, age, baseline HCV viral load, and the first 2 a

48、ncestry principal components.,Rauch A, et al. GASTROENTEROLOGY，2010, 138（4）：1338–1345,慢性丙型肝炎抗病毒治療進展,概述從慢性丙型肝炎的標準抗病毒治療到應答指導的治療白細胞介素28B(IL28B)基因多態(tài)性是預測HCV自發(fā)和抗病毒治療后陰轉的一個非常重要的因子直接抗病毒藥物(direct-acting antivirals, DAA)研究進展和展

49、望,DAA （直接抗病毒藥物）抑制HCV復制的主要位點,,,,,Pockros PJ. Ther Adv Gastroenterol，2010，3(3) ： 191202,,ZENITH Week 12 Interim Analysis: VX-222 + Telaprevir ± PegIFN/RBV in GT1 Tx Naive,Parallel-group, dose-ranging phase II study,*A

50、 fifth arm assessing VX-222 400 mg QD + telaprevir 1125 mg BID + RBV currently accruing.?PegIFN 180 µg/wk + weight-based RBV 1000-1200 mg/day.,Treatment-naive patients with chronic GT1 HCV infection*(N = 106),VX-2

51、22 400 mg BID + Telaprevir 1125 mg BID(n = 29),VX-222 100 mg BID + Telaprevir 1125 mg BID + PR?(n = 29),VX-222 400 mg BID + Telaprevir 1125 mg BID + PR?(n = 30),Week 12,,,,,VX-222 100 mg BID + Telaprevir 1125 mg BID

52、(n = 18),,PR for 12 wks if HCV RNA detectable at Weeks 2 or 8?,Week 36?,,Stratified by GT (1a/unknown vs 1b),,Week 24,,Di Bisceglie A, et al. EASL 2011. Abstract 1363.,Stop tx if HCV RNA undetectable at Weeks 2 and 8?,P

53、R for 12 wks if HCV RNA detectable at Weeks 2 or 8?,Stop tx ifHCV RNA undetectable at Weeks 2 and 8?,No virologic breakthrough in quad-therapy armsVirologic breakthrough common in VX-222/TVR dual-therapy arms (17% to

54、31%)Both dual regimens stopped prematurely per protocol,HCV RNA Undetectable (%),,,,,22,17,0,0,24,59,14,24,38,86,38,83,57,87,50,90,0,20,40,60,80,100,Week 2,Week 4,Weeks 2 & 8*,Week 12,,,,,VX-222 100 mg + telaprevir

55、(n = 18),VX-222 400 mg + telaprevir (n = 29),VX-222 100 mg + telaprevir + PR (n = 29),VX-222 400 mg + telaprevir + PR (n = 30),Di Bisceglie A, et al. EASL 2011. Abstract 1363.,ZENITH Week 12 Interim Analysis: VX-222 + Te

56、laprevir ± PegIFN/RBV in GT1 Tx Naive,*Indicates patients eligible for shortened therapy.,,,,,,,,基因2/3型,基因1型,越來越多的難治型患者亟待治療,如何跨越重重障礙？,無應答,非EVR,基線時合并多種不利因素,如何走出治療無效的困境？,復發(fā),1989......2009,難治性丙型肝炎,基因1型,高病毒載量,IL2