1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文抑制Treg聯(lián)合瘤內(nèi)轉(zhuǎn)染Ad.GM-CSF增強(qiáng)肝癌阿霉素化療效果的研究姓名：沈順利申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：外科學(xué)指導(dǎo)教師：梁力建20090518中山人學(xué)博士論文 抑制T r e g 聯(lián)合瘤內(nèi)轉(zhuǎn)染A d ．G M ．C S F 增強(qiáng)肝癌阿霉索化療效果的研究合化療的總體有效率不足2 0 ％，當(dāng)前尚無統(tǒng)一成熟和固定的化療方案和治療模型。但是，相比于其它治療手段，化療具有以下獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)：l 、可以殺傷包括腫瘤干細(xì)胞在內(nèi)的

2、增殖期細(xì)胞，范圍涵蓋了所有的腫瘤細(xì)胞，包括腫瘤原位病灶及發(fā)牛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病灶；2 、殺傷腫瘤細(xì)胞，減少機(jī)體的腫瘤負(fù)荷；3 、殺傷造血細(xì)胞，改變血液中細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)分布，誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞增殖，導(dǎo)致體內(nèi)淋巴細(xì)胞亞群分布變化，特別是殺傷抑制性淋巴細(xì)胞亞群( 如T r e g ) ，降低機(jī)體免疫抑制。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為化療對(duì)機(jī)體免疫功能具有顯著的抑制作用，化療和免疫治療兩者存在沖突或者拮抗作用。近年來研究表明事實(shí)情況可能并非如此。除了直接殺傷腫瘤細(xì)胞，減輕機(jī)

3、體瘤荷的作用之外，化療殺傷的腫瘤細(xì)胞可以作為腫瘤抗原在腫瘤原位被抗原提呈細(xì)胞( A n t i g e n p r e s e n t i n gc e l l ；A P C ) 提呈給T 淋巴細(xì)胞，進(jìn)而激活特異性抗腫瘤免疫。但足該種由化療帶來的免疫“增強(qiáng)”效應(yīng)微弱，不足以完全抑制殘余瘤灶的生長(zhǎng)。此外，部分化療藥物可以通過增加腫瘤組織對(duì)C T L 的滲透能力，或者通過殺傷腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)特定腫瘤抗原暴露，進(jìn)而激活C T L 等模式增強(qiáng)特異

4、性抗腫瘤免疫。簡(jiǎn)言之，部分化療藥物除去固有的直接殺瘤效應(yīng)以外，還存在著免疫增強(qiáng)作用，如果予以合理運(yùn)用，有可能和免疫治療實(shí)現(xiàn)協(xié)同互補(bǔ)作用，即所謂的“免疫化療“ ( i m m u n o - c h e m o t h e r a p y o re h e m o —i m m u n o t h e m p y ) 。綜上所述，如果能夠充分利用化療的減瘤效應(yīng)和“免疫增強(qiáng)”效應(yīng)，并改善肝癌腫瘤組織免疫微環(huán)境抑制，在此基礎(chǔ)之上進(jìn)一步提高機(jī)體

5、對(duì)腫瘤抗原的提呈能力，就有可能實(shí)現(xiàn)采用免疫化療模式治療肝癌的目的，為晚期肝癌的治療提供新的治療策略。鑒于此，我們擬開展以下研究：( 1 ) 通過肝癌臨床標(biāo)本的檢測(cè)進(jìn)一步確定T r e g 與H C C 患者臨床病理特征及預(yù)后之間的關(guān)系；( 2 ) 以T r e g 為作用靶點(diǎn)，采用小劑量環(huán)磷酰胺( C y c l o p h o s p h a m i d e ；C T X ) 抑制T r e g ，改善荷瘤鼠機(jī)體免疫微環(huán)境；通過化療藥