1、由于技術(shù)的發(fā)展以及成本的降低，基因組測序在孟德爾遺傳疾病，復(fù)雜疾病，以及癌癥基因檢測中得到了運(yùn)用，并產(chǎn)生了海量的測序數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)對(duì)研究疾病的致病機(jī)制、疾病的臨床診斷、以及對(duì)疾病的個(gè)性化治療都有重要意義。
　　超過4000種人類遺傳疾病的分子致病機(jī)制尚不清楚。研究表明，遺傳疾病的發(fā)生機(jī)制與可變剪接密切相關(guān)，剪接位點(diǎn)是可變剪接機(jī)制的重要調(diào)控元素之一，在剪接位點(diǎn)層面上研究疾病的致病機(jī)制對(duì)遺傳疾病的致病機(jī)制研究具有至關(guān)重要的作用。為了解

2、決這個(gè)問題，本文采用序列模式挖掘模型研究遺傳疾病的剪接位點(diǎn)致病突變。
　　癌癥是人類健康的最大威脅，識(shí)別潛在的原癌基因和抑癌基因不僅能提高我們對(duì)腫瘤發(fā)生和癌癥演進(jìn)的理解，而且有助于癌癥個(gè)性化治療的發(fā)展。過去幾年的基因組測序研究產(chǎn)生了大量的癌癥體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)，但是如何解釋這些序列信息仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，在過去的研究中，人們根據(jù)攜帶突變的基因的功能對(duì)突變是否具有驅(qū)動(dòng)性來識(shí)別驅(qū)動(dòng)基因，還出現(xiàn)了很多方法對(duì)這種識(shí)別方法進(jìn)行補(bǔ)充。雖然已經(jīng)有

3、一些計(jì)算工具可以預(yù)測突變的功能影響，但是它們的作用是有限的。因遺傳疾病致病突變與癌癥體細(xì)胞突變的共同突變建立影響蛋白質(zhì)功能的分子機(jī)制，我們假設(shè)這些共享相同突變的基因是癌癥驅(qū)動(dòng)基因，在本文的研究中，我們利用遺傳疾病致病突變與癌癥體細(xì)胞突變的重疊突變來識(shí)別潛在的新型癌癥驅(qū)動(dòng)突變。
　　本文的主要工作如下:
　　(1)應(yīng)用序列模式挖掘模型研究遺傳疾病的剪接位點(diǎn)區(qū)域致病突變。本文應(yīng)用的序列模式挖掘模型是頻繁模式挖掘算法融合PSSM算

4、法的模型，通過該模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該模型在區(qū)分遺傳疾病致病突變與普通變異時(shí)具有良好的分類效果，遺傳疾病剪接位點(diǎn)區(qū)域的致病變異使剪接位點(diǎn)信號(hào)變?nèi)?，從而使正常的剪接被破壞，?dǎo)致疾病的發(fā)生。
　　(2)利用遺傳疾病致病突變識(shí)別癌癥原癌基因和抑癌基因。在這項(xiàng)研究中，利用孟德爾疾病致病突變與癌癥體細(xì)胞突變的重疊變異識(shí)別潛在的原癌基因和抑癌基因。因?yàn)檫z傳疾病致病突變與癌癥體細(xì)胞突變共享突變已有影響蛋白質(zhì)功能的明確分子機(jī)制，因此假設(shè)這些突變更

5、可能是癌癥驅(qū)動(dòng)突變。研究表明，癌癥體細(xì)胞突變與遺傳疾病致病突變的重疊突變在癌癥中的突變頻率較高，并在已知的癌癥基因中富集。根據(jù)不同的重疊突變數(shù)目來識(shí)別潛在的腫瘤抑制基因，結(jié)果表明:離子通道、膠原蛋白、馬方綜合征相關(guān)基因可能是抑癌基因的新分類。然后在每種特異癌癥類型中，我們根據(jù)高復(fù)發(fā)率，以及根據(jù)與癌基因基因突變互斥的重疊突變識(shí)別潛在原癌基因?？傊?，研究表明可以使用遺傳疾病致病突變和癌癥體細(xì)胞突變的重疊突變從大量癌癥基因組測序數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新的