1、隨著化學(xué)工業(yè)的發(fā)展，越來越多新型化學(xué)品進入了人類的生活。根據(jù)美國化學(xué)文摘（Chemical Abstracts Service，CAS）的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前注冊的已發(fā)現(xiàn)和合成的化學(xué)物質(zhì)總數(shù)已超過1億種，而其中很多物質(zhì)對環(huán)境和人類健康是有害的。面對數(shù)目如此龐大的化學(xué)物質(zhì)，獲得其毒性信息從而進行合理的監(jiān)管和使用，是保護人類和環(huán)境免受危害的根本方法。然而根據(jù)統(tǒng)計，目前處于監(jiān)管狀態(tài)下的化學(xué)品僅有30多萬種，絕大多數(shù)化學(xué)品缺少毒性信息，存在著巨大

2、的數(shù)據(jù)缺口。而傳統(tǒng)生物實驗方法耗時長、花費大，無法滿足大量化學(xué)品急需測試的需要，且與目前提倡的動物保護“3R(替代(Replacement)、減少(Reduction)和優(yōu)化(Refinement))原則”相悖，因此能快速高效地獲取化學(xué)品生物毒性數(shù)據(jù)的計算機模擬預(yù)測方法——定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative structure-activity relationship，QSAR)方法已被越來越多的研究者所接受和使用。
　　豐

3、富的實驗數(shù)據(jù)是進行QSAR研究的基礎(chǔ)，只有在數(shù)據(jù)充足的前提下才能夠借助計算機、應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法構(gòu)建出合理的構(gòu)效關(guān)系方程，然后結(jié)合生物化學(xué)及物理化學(xué)等相關(guān)知識，總結(jié)出化合物性質(zhì)變化和分子結(jié)構(gòu)特征變化之間的聯(lián)系及規(guī)律，進而通過已知的分子結(jié)構(gòu)特征對化合物的未知性質(zhì)進行預(yù)測。因此，QSAR的研究對象應(yīng)該是具有豐富實驗數(shù)據(jù)的性質(zhì)變量。目前在環(huán)境及生態(tài)毒理學(xué)領(lǐng)域常見的性質(zhì)變量有急性毒性、慢性毒性、致癌性和皮膚敏感性等。本論文選擇其中的急性毒性和致癌性

4、進行了QSAR研究。
　　QSAR研究成功的一個重要因素是獲取合理準確的分子結(jié)構(gòu)及相應(yīng)的結(jié)構(gòu)特征變量，為此需要對分子結(jié)構(gòu)進行合理的幾何優(yōu)化。本論文中的分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化都是在密度泛函理論（Density Functional Theory,DFT）方法的MPWB1K/6-31+G(d，p)水平下進行的，并且通過研究OH自由基引發(fā)的滅多威在大氣中的降解機制對該水平的優(yōu)化方法進行了實際效用的驗證，在此基礎(chǔ)上開展了有機物對嚙齒動物致癌性和有機

5、物對水生生物急性毒性的研究。本論文的主要研究內(nèi)容及成果總結(jié)如下:
　　(1)基于DFT方法研究OH自由基引發(fā)的滅多威在大氣中降解機理
　　滅多威是一種氨基甲酸酯類農(nóng)藥，主要用作廣譜殺蟲劑，但其對動物和人類也會產(chǎn)生毒害，因此研究其在大氣中的降解機制具有重要的實際意義。
　　本文研究了滅多威兩種同分異構(gòu)體在大氣中O2、NO和H2O存在的情況下由OH自由基引發(fā)的降解反應(yīng)。在DFT方法的MPWB1K/6-31+G(d，p)水平

6、下對反應(yīng)物、中間體和產(chǎn)物進行了幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化和頻率計算，構(gòu)建了反應(yīng)的勢能剖面圖并討論了所有可能的降解路徑。采用小曲率隧道效應(yīng)(small-curvature tunneling，SCT)校正的正則變分過渡態(tài)理論(Canonical variational theory,CVT)計算了每條反應(yīng)路徑在200-400K溫度范圍內(nèi)基元反應(yīng)的速率常數(shù)。
　　研究發(fā)現(xiàn)，滅多威兩種同分異構(gòu)體的反應(yīng)狀況非常相似，既可以反生OH自由基加成反應(yīng)，也可以

7、發(fā)生H原子抽提反應(yīng)。根據(jù)反應(yīng)速率常數(shù)的分支比可以看出，對于Z式異構(gòu)體，常溫下抽提反應(yīng)占較大比重，隨著溫度上升，加成反應(yīng)比重上升。而對于E式異構(gòu)體，常溫下加成反應(yīng)占較大比重，并隨著溫度上升比重不斷增大。除此之外，還計算了兩種同分異構(gòu)體的大氣壽命，目前還未見其他有關(guān)報道。
　　(2)基于DFT方法研究有機物對嚙齒動物致癌性的QSAR預(yù)測模型
　　本論文基于CPDB腫瘤實驗數(shù)據(jù)庫，選擇數(shù)據(jù)最多的肝臟腫瘤實驗數(shù)據(jù)作為分析研究對象。通

8、過對比雌雄兩種性別嚙齒生物的腫瘤實驗數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)多種化合物存在明顯差異，而且總體而言，雌性實驗動物對致癌物表現(xiàn)出比雄性更強的耐受性。因此，綜合考慮分子的結(jié)構(gòu)特征，構(gòu)建了有環(huán)化合物對雄性大鼠、無環(huán)化合物對雄性大鼠、有環(huán)化合物對雌性大鼠、無環(huán)化合物對雌性大鼠、有環(huán)化合物對雄性小鼠、無環(huán)化合物對雄性小鼠、有環(huán)化合物對雌性小鼠、無環(huán)化合物對雌性小鼠等八個定量預(yù)測模型。然后根據(jù)模型、結(jié)合已有知識對致癌機理進行了討論。研究所構(gòu)建的預(yù)測模型可以為研究性

9、別對致癌作用的影響以及危險物質(zhì)的管理提供重要的理論支持。
　　(3)基于DFT方法研究有機物對水生生物急性毒性QSAR預(yù)測模型
　　本章選擇有機物對不同營養(yǎng)級典型水生生物（包括魚類和水蚤）的急性毒性作為研究對象，基于DFT方法優(yōu)化的分子結(jié)構(gòu)分別構(gòu)建了QSAR預(yù)測模型并進行了對比分析。
　　在魚類的急性毒性實驗中，黑頭呆魚是最常用的實驗對象之一，因此具有豐富的實驗數(shù)據(jù)，為利用QSAR方法研究有機物的急性毒性預(yù)測模型提供了

10、重要的數(shù)據(jù)支撐。本論文搜集整理了963種有機物對黑頭呆魚的96小時急性毒性實驗數(shù)據(jù)，在DFT方法的MPWB1K/6-31+G(d，p)水平上對所有化合物的分子進行了幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化，選擇Dragon描述符和辛醇水分配系數(shù)logKow作為建模的備選變量，借助遺傳算法和多元線性回歸構(gòu)建了目前數(shù)據(jù)集最大的黑頭呆魚急性毒性預(yù)測通用模型。除此之外，根據(jù)毒性比率及有機物毒性作用方式的劃分，分別構(gòu)建了麻醉性毒物和過量毒性毒物的急性毒性局域預(yù)測模型。

11、>　　大型蚤屬于世界種，是毒性實驗標準測試生物，具有豐富的實驗數(shù)據(jù)。本章搜集整理了479種有機物對大型蚤的48小時急性毒性實驗數(shù)據(jù)，同樣在DFT方法的MPWB1K/6-31+G(d，p)水平上進行了化合物的幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化，選擇Dragon描述符及l(fā)ogKow作為建模的備選變量，借助遺傳算法和多元線性回歸構(gòu)建了通用的急性毒性預(yù)測模型。除此之外，參考Verhaar區(qū)分框架，利用毒性比率將所研究化合物進行了毒性作用機制的分類并分別構(gòu)建了QSAR