1、這些年來，隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展，計算機輔助藥物設(shè)計(Computer Aided Drug Design, CADD)已經(jīng)成為一種新型的藥物研發(fā)技術(shù)。計算機輔助藥物設(shè)計法是把化學、計算機以及統(tǒng)計學等學科結(jié)合為一體的交叉性學科。這種藥物研究方法是采用計算機科學中的分子模擬、軟件程序以及圖形學來研究藥物結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系，并對已知的先導化合物進行分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化或者設(shè)計新的藥物分子，以此來提高藥物的生物活性。
　　本論文以三維定量

2、構(gòu)效關(guān)系(3D- Quantitative Structure- Activity Relationship,3D-QSAR)和分子對接技術(shù)為主要研究方法，分別對HIV-1蛋白酶、HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶、HIV蛋白酶以及神經(jīng)氨酸酶的抑制劑進行了QSAR和分子對接研究并設(shè)計了一些新的、有較好活性的抑制劑分子。
　　本論文的主要研究內(nèi)容有以下五個方面：
　　1.為了更好地研究和理解物理化學作用可以影響HIV蛋白酶的生物活性，

3、所以建立了34個七氮雜環(huán)衍生物模型。本章中采用比較分子相似性指數(shù)法來建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系模型。當獲得的交互驗證系數(shù)(Qcv2)和非交互驗證系數(shù)(Rcum2)分別為0.586、0.931時，認為此模型為最佳模型。然后通過測試集（包括7個化合物）來進一步驗證CoMSIA模型的預測能力，并得到RPred2為0.973。最后采用分子對接技術(shù)研究化合物與HIV蛋白酶活性位點的結(jié)合模式，以及在該結(jié)合位點的實際鍵合模式。由3D-QSAR模型和分子對接

4、所提供的信息也許有助于人們更好的理解七氮雜環(huán)衍生物的結(jié)構(gòu)信息，并且也有利于設(shè)計潛在的抗HIV蛋白酶分子。
　　2.運用分子對接(AutoDock)法研究了24個5,6-二氫-2-吡喃酮衍生物與HIV-1蛋白酶的作用，并應用3D-QSAR研究了其結(jié)構(gòu)和生物活性之間的關(guān)系。最終得到模型的復相關(guān)系數(shù)分別為(Rcum2)0.961、(Qcv2)0.897，外部的復相關(guān)系數(shù)(Qext2)為0.880，從結(jié)果可以看出3D-QSAR對化合物的抗

5、HIV活性具有比較好的預測能力。
　　3.應用AutoDock研究了二芳基苯胺衍生物與HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶的相互作用，并運用三維全息原子場作用矢量的方法(3D-Holographic Vector of Atomic Interaction Field,3D-HoVAIF)和多元線性回歸方法(Multiple Linear Regression, MLR)研究了其結(jié)構(gòu)與活性間的關(guān)系。MLR建模得出的復相關(guān)系數(shù)分別為(Rcum

6、)0.949、(Qcv)0.799，從結(jié)果可以看出3D-QSAR模型對化合物的抗艾滋病活性具有比較好的預測能力。
　　4.為了更好地理解生物化學的相互作用可以影響HIV-1蛋白酶的生物活性，采用一種基于3D-QSAR的3D-HoVAIF法來研究一系類的N-芳基噁唑烷酮-5-甲酰胺衍生物（包含38個化合物）的HIV-1蛋白酶抑制劑。對于回歸模型的建立采用兩種不同的變量選擇方法，即多元線性回歸(MLR)和偏最小二乘(Partial L

7、east Squares, PLS)法。其中MLR模型獲得的相關(guān)參數(shù)分別為Rcum2(0.938)、交互驗證系數(shù)(Qcv2)0.776、外部相關(guān)系數(shù)(Rtest2)0.811、外部交互驗證系數(shù)(Qext2)0.736，而PLS模型的相關(guān)系數(shù)為(Rcum2)0.813、交互驗證先關(guān)系數(shù)(Qcv2)0.756、外部相關(guān)系數(shù)(Rtest2)0.936。而且采用分子對接研究化合物的實際構(gòu)象在HIV-1蛋白酶活性位點的作用。研究發(fā)現(xiàn)化合物活性趨勢

8、和分子對接結(jié)果一致，通過進一步研究分析表明了32號化合物與蛋白酶受體上的ILE50和ASP29氨基酸殘基形成了氫鍵的互相作用。
　　5.為了更好的理解神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase)抑制劑的生物活性受分子間物理化學相互作用的影響，所以選取影響流感病毒的28個四氫噻唑-4-羧酸衍生物來建立定量構(gòu)效關(guān)系模型。本章中采用3D-HoVAIF法和MLR法創(chuàng)建描述子并建立了定量構(gòu)效關(guān)系模型。通過對訓練集和測試集的進一步驗證來分析模型的