1、P38 MAPK信號通路在炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，因而其抑制劑成為極具前景的慢性炎癥疾病靶向治療藥物。本文共收集了174個新近合成的2-硫代咪唑類化合物作為研究對象，并首次采用三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)、藥效團模型、分子對接和分子動力學模擬等計算模擬技術(shù)相結(jié)合的手段，對其進行了3D-QSAR研究以及配體-受體相互作用機制的探討。基于此類化合物對p38α（活性A）和TNF-α（活性B）的抑制活性，本文分別建立了具有良好預(yù)測性

2、和較強可靠性的3D-QSAR模型:其中基于活性A建立的比較分子力場分析(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)模型結(jié)果分別為:Q2=0.475，R2ncv=0.774，R2pre=0.668以及Q2=0.504，R2ncv=0.745，R2pre=0.709;基于活性B建立的CoMFA和CoMSIA模型結(jié)果則分別為:Q2=0.561，R2ncv=0.810，R2pre=0.893和Q2=0.579，R2ncv=0.843，

3、R2pre=0.926。此外，等勢線圖分析、分子對接、分子動力學模擬以及藥效團模型的結(jié)果都能相互吻合，表明所建立數(shù)學模型的可靠性以及結(jié)論的正確性。
　　結(jié)果表明:①同時具有較強活性A和活性B的雙料抑制的結(jié)構(gòu)特點為:吡啶環(huán)的2位（R1位置）應(yīng)引入空間位阻中等大小的疏水性取代基;吡啶環(huán)的2位（R2位置）宜被正電性的親水性基團或氫鍵供體取代;吡啶環(huán)的6位連接正電性的氫鍵供體有利;咪唑核的1位宜連接正電性的取代基;咪唑核的2位宜連接位阻較

4、小的負電性氫鍵供體;咪唑核的3位應(yīng)引入連接氫鍵受體基團。②氫鍵效應(yīng)和疏水作用是影響抑制劑與p38α受體粘附作用的主要因素，對活性A和B的提高都發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。③十個藥效特征元素包括兩個疏水性中心、兩個芳香環(huán)中心、兩個氫鍵供體原子、兩個氫鍵受體原子以及兩個氫鍵受體點是2-硫代咪唑類分子作為TNF-α抑制劑的必需結(jié)構(gòu)特征。④該類化合物主要通過四個氫鍵和兩個強烈的疏水性作用與p38α受體緊密結(jié)合。此外，本課題首次提出具有此類骨架的抑制劑與