1、本文主要從以下幾部分進行探討：
　　第一部分 早發(fā)冠心病三支病變不同治療方式的長期預后比較研究
　　冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD，簡稱冠心病）已成為人類最主要的死亡原因，且發(fā)病年齡有明顯提前趨勢。對于提前發(fā)生的冠心病，研究者們提出早發(fā)冠心病(PCHD)的概念。早發(fā)冠心病患者發(fā)病較早，預期壽命相對更長，且冠狀動脈粥樣硬化病變進展可能較為顯著，從而使這部分患者暴露于較高的心血管事件復發(fā)的風險之中。因此，對于早發(fā)冠心病患者選擇

2、適宜的最佳治療策略具有重要意義。目前，有關早發(fā)冠心病血運重建治療的證據(jù)均來自小樣本觀察性研究，部分研究顯示此類患者進行血運重建治療的操作風險較低，但在早發(fā)冠心病三支病變患者如何選擇冠狀動脈旁路移植術(CABG)、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(PCI)以及單純藥物治療仍存在很大爭議，尤其是三種不同的治療方式對長期臨床預后的影響國內外尚無研究報告。
　　目的：
　　本研究在明確診斷為早發(fā)冠心病，且符合冠狀動脈三支病變的患者中，比較冠狀動脈

3、旁路移植術、經(jīng)皮冠狀動脈介入術以及單純藥物治療的長期療效與安全性差異，為臨床早發(fā)冠心病三支病變患者治療方案的選擇提供參考和幫助。
　　方法：
　　本研究連續(xù)性納入2004年4月至2011年2月之間就診于中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院，接受冠狀動脈造影檢查，并診斷為冠狀動脈三支病變的患者。早發(fā)冠心病的年齡標準定義為:男性≤50歲，女性≤60歲。根據(jù)治療策略的不同，將患者分為3組，分別為:冠狀動脈旁路移植術治療組、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療組

4、以及單純藥物治療組。經(jīng)過平均83個月的隨訪，應用one-wayANOVA檢驗、卡方檢驗、Kaplan-Meier法比較主要終點事件:全因死亡;次級終點事件:心原性死亡、主要心腦血管事件(MACCE)、再發(fā)心肌梗死、卒中及再次血運重建的發(fā)生率。應用多因素Cox風險回歸模型對比三種治療策略不良事件的發(fā)生風險。并對不同人群進行了亞組分析。
　　結果：
　　在所有通過冠狀動脈造影明確診斷為冠狀動脈三支病變的8943例患者中，符合早發(fā)

5、冠心病年齡診斷標準的患者共1792例。其中經(jīng)皮冠狀動脈介入治療組（以下簡稱PCI組）933例(52.1％)，冠狀動脈旁路移植術治療組（以下簡稱CABG組）459例(25.6％)，單純藥物治療組（以下簡稱藥物組）400例(22.3％)。研究結果顯示，與藥物治療組相比，CABG組和PCI組全因死亡率顯著降低(4.1％vs.4.6％vs.15.5％，p＜0.0001)。CABG組與PCI組之間，全因死亡的發(fā)生率無顯著性差異。三組間心原性死亡的

6、發(fā)生率分別為CABG組2.0％，PCI組2.8％，藥物組9.8％(p＜0.0001)。CABG組與PCI組心原性死亡率明顯低于藥物組。CABG組心肌梗死(4.4％vs.9.8％ vs.4.5％，p=0.0001)及再次血運重建的發(fā)生率(4.6％ vs.16.0％vs.11.3％，p＜0.0001)均顯著低于PCI組及藥物組。PCI組心肌梗死(9.8％vs.4.5％，p=0.0001)及再次血運重建的發(fā)生率(16.0％ vs.11.3％，

7、p＜0.0001)高于藥物治療組。三組卒中的發(fā)生率分別為(6.8％ vs.4.0％ vs.5.8％，p=0.07)。對基線危險因素進行調整后，CABG和PCI與全因死亡及心原性死亡發(fā)生風險的降低顯著相關(風險比:0.35，95％可信區(qū)間:0.18-0.69，p=0.003;風險比:0.35，95％可信區(qū)間:0.23-0.53，p＜0.0001)。CABG組患者心肌梗死及再次血運重建的發(fā)生率顯著低于PCI組及藥物組，三組之間卒中的發(fā)病率無

8、顯著性差異。與CABG組及MT組相比，PCI組平均SYNTAX積分較低(PCI組21.7±7.7 vs.CABG組29.6±9.0 vs.藥物組24.7±10.2，p＜0.0001)。選擇PCI的患者中，合并左主干病變的比率為8.2％，明顯低于CABG組(31.8％)和MT組(16.5％)。
　　結論：
　　1.對于早發(fā)冠心病三支病變患者，三種治療策略相比，血運重建治療（包括PCI及CABG）使全因死亡和心原性死亡明顯降低，

9、均可取得較為滿意的長期療效。
　　2.冠狀動脈旁路移植術可顯著降低心肌梗死及再次血運重建的風險，并且不增加卒中風險。
　　3.PCI治療組心肌梗死及再次血運重建率高于單純藥物治療
　　4.接受單純藥物治療的患者長期預后最差。
　　5.對于早發(fā)冠心病三支病變患者，應根據(jù)臨床特征，冠狀動脈病變的復雜程度及SNYTAX積分選擇適宜的血運重建策略。
　　第二部分 早發(fā)冠心病三支病變相關遺傳基因多態(tài)性研究
　　

10、冠心病是一種復雜的多因素疾病，其中遺傳因素一直是國內外學者的研究熱點。近年來，世界范圍內通過全基因組關聯(lián)研究已發(fā)現(xiàn)了一系列冠心病相關的基因或變異。對于提前發(fā)生的冠心病，研究者們提出早發(fā)冠心病(PCHD)的概念。既往有研究認為遺傳因素對早發(fā)冠心病產(chǎn)生較大影響，但對于早發(fā)冠心病三支病變(PTVD)的發(fā)生發(fā)展遺傳因素的作用尚不十分明確。結合既往文獻及中國冠心病人群全基因組關聯(lián)研究(GWAS)，推測與中國早發(fā)冠心病嚴重冠脈病變相關基因，包括可溶

11、性鳥苷酸環(huán)化酶α亞基(GUCY1A3)基因、CDKN2B反義RNA-1(CDKN2B antisenseRNA1，CDKN2B-AS1)基因、磷酸酶和肌動蛋白調節(jié)蛋白1(PHACTR1)基因、轉錄因子21(TCF21)基因、整合素樣金屬蛋白酶與凝血酶1型-7(ADAMTS7)基因。以上基因的多態(tài)性與中國早發(fā)冠心病三支病變之間的相關性尚不明確。
　　目的：
　　通過本研究，發(fā)現(xiàn)中國早發(fā)冠狀動脈三支病變人群的基因突變位點，為遺傳

12、因素在早發(fā)冠心病三支病變發(fā)生發(fā)展過程中的作用提供理論基礎，為早發(fā)冠心病三支病變患者的個體化診斷及治療提供可能的基因靶點。
　　方法：
　　本研究連續(xù)性納入2004年4月至2011年2月之間就診于中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院，接受冠狀動脈造影檢查，并診斷為冠狀動脈三支病變的患者。根據(jù)早發(fā)冠心病的年齡標準（男性≤50歲，女性≤60歲）篩選出早發(fā)冠心病嚴重病變患者。同時納入無冠心病對照組。留取兩組人群DNA樣本，對GUCY1A3基因、C

13、DKN2B-AS1基因、PHACTR1基因、TCF21基因、ADAMTS7基因5個基因共37個標簽位點(tag SNP)進行檢測。入選基因選自中國漢族人群全基因組關聯(lián)研究(Genome-wideassociation study，GWAS)、國外學者有關冠心病相關基因研究文獻，并于HapMap中國漢族人群數(shù)據(jù)庫(HapMap Data Rel27 PhaseⅡ+Ⅲ，F(xiàn)eb09，on NCBI B36assembly，dbSNP b126

14、)對基因多態(tài)性位點的數(shù)據(jù)進行篩選，挑選tag SNPs。首先每組200例進行預實驗，采用卡方檢驗對tag SNPs檢測結果進行分析，篩選出與早發(fā)冠狀動脈三支病變相關的陽性SNP位點后，對其余樣本進行檢測，明確陽性SNP位點與早發(fā)冠心病三支病變之間的相關性。
　　結果：
　　預實驗共送檢5個基因的37個tag SNPs。其中，來自9號染色體短臂2區(qū)1帶3亞帶(9p21.3)的CDKN2B-AS1基因送檢9個SNP位點(rs10

15、63192; rs10757274;rs1333042; rs1333049; rs2285327; rs3217986; rs3217992; rs4977574;rs9632884)，有7個位點早發(fā)冠心病三支病變組突變等位基因攜帶頻率明顯高于無冠心病對照組，分別為:rs1063192(p=0.009); rs10757274(p=0.006); rs1333042(p=0.01); rs1333049(p=0.04); rs3217

16、986(p=0.01); rs4977574(p=0.004);rs9632884(p=0.01)。隨后進行二次實驗外送CDKN2B-AS1基因的上述9個tag SNPs，檢測結果提示其中7個tag SNP位點在早發(fā)冠狀動脈三支病變患者中突變等位基因攜帶頻率明顯高于無冠心病對照組:rs1063192(G p＜0.001); rs10757274(Gp=0.001); rs1333042(A p＜0.001); rs1333049(C p

17、＜0.001); rs2285327(Cp=0.034); rs3217992(T p=0.045); rs4977574(G p=0.003); rs9632884(G p＜0.001)。進行FDR BH校正后，以上7個tag SNP的p值仍然具有統(tǒng)計學差異。
　　結論：
　　1.來自9號染色體短臂2區(qū)1帶3亞帶(9p21.3)的CDKN2A-AS1基因中有多個SNP位點的突變與中國早發(fā)冠狀動脈三支病變密切相關。