信號錨定蛋白Gab家族(Gab1-2)調(diào)控巨噬細胞極化與肺纖維化的作用與機制研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種進行性發(fā)展且不可逆、具有高致死率的實質(zhì)性肺疾病,危害人類的健康。IPF的主要病理特征是成纖維細胞大量聚集、肺實質(zhì)遭到破壞以及細胞外基質(zhì)異常沉積。IPF的癥狀表現(xiàn)為進行性呼吸困難和呼吸衰竭,最終導致死亡。近年來IPF的發(fā)病率和致死率呈不斷上升的趨勢,至今機制不明且缺少有效的治療方法,一直是臨床治療的難點和熱點。因此,探究肺纖維化的發(fā)病過程和具體分子機

2、制對于該疾病的預防和治療具有重要的意義。巨噬細胞作為體內(nèi)重要的免疫細胞,具有高度的可塑性和功能多樣性。在不同的微環(huán)境中巨噬細胞可獲得不同的細胞亞型,根據(jù)其表型分為兩種類型,即經(jīng)典活化型(Classically activated macrophage,M1)和替代活化型(Alternatively activated macrophage,M2)。其中,M2極化的巨噬細胞能夠抑制炎癥反應,促進組織修復,在纖維化發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關鍵性調(diào)

3、控作用。
  可逆磷酸化是一類重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式,是幾乎所有信號傳遞過程中的中心環(huán)節(jié),主要由蛋白激酶和磷酸酶行使酶促反應實現(xiàn)信號轉導,調(diào)控生理反應。近年來研究提示錨定蛋白雖缺少酶活中心,但可與激酶/磷酸酶發(fā)生相互作用,在磷酸化信號的精細調(diào)控中發(fā)揮至關重要的作用。Gab家族蛋白(Grb2associated binder)是細胞內(nèi)一類重要的錨定蛋白,募集多種接頭蛋白以及蛋白激酶和磷酸酶,參與胞外信號傳遞至胞內(nèi)不同的信號通路,

4、進而調(diào)控細胞增殖、遷移、凋亡、極化等多種生理過程。Gab蛋白結構高度保守,均含有PH(Pleckstrinhomology, PH)結構域,富含脯氨酸結構域(Proline-rich domain,PRD)和酪氨酸基序。目前已知的Gab1和Gab2蛋白在哺乳動物中廣泛表達,而Gab3的表達主要局限于造血細胞中,并且全身性敲除Gab3的小鼠在正常發(fā)育和造血中并沒有表現(xiàn)出明顯缺陷,因此,我們的課題圍繞Gab1和Gab2在巨噬細胞M2極化的功

5、能展開。
  我們首先在發(fā)生肺纖維化的小鼠肺泡巨噬細胞中檢測到Gab1/2高表達,與此同時發(fā)現(xiàn)肺泡巨噬細胞向M2型轉換,這提示Gab1/2可能參與調(diào)控巨噬細胞M2極化所介導的肺纖維化疾病的發(fā)展,因此我們接下來分別利用實驗室已構建成功的髓系細胞條件性敲除Gab1(Gab1MyKO)以及全身性敲除Gab2(Gab2-/-)的小鼠探究巨噬細胞Gab1/2的高表達在肺纖維化中的病理學意義。接著研究發(fā)現(xiàn)Gab1與Gab2在巨噬細胞中存在一定

6、的表達代償作用,這提示我們Gab1/2在巨噬細胞的某些功能中發(fā)揮潛在的協(xié)同作用。另外體外研究結果顯示巨噬細胞中缺失Gab1/2均可抑制M2極化,同時利用博萊霉素(Bleomycin,BLM)誘導肺纖維化的Gab1MyKO與Gab2-/-小鼠均表現(xiàn)為巨噬細胞M2極化水平降低、肺纖維化明顯緩解的表型。JAK1/STAT6與PI3K/AKT信號通路在巨噬細胞M2極化中發(fā)揮關鍵性調(diào)控作用,進一步研究發(fā)現(xiàn)盡管Gab1與Gab2均可正向調(diào)控巨噬細胞

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