1、癌癥已經(jīng)成為目前威脅人類生命健康的頭號(hào)疾病殺手，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2016年中國(guó)平均每天有7500人死于癌癥，同時(shí)惡性腫瘤的發(fā)病率正在不斷劇增。對(duì)人類而言，不斷探索和開(kāi)發(fā)新的抗癌藥物早已迫在眉睫。
　　雷公藤紅素（Celastrol），屬于五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物單體化合物，具有抗癌、抗炎抗病毒、免疫抑制、蛋白酶體抑制劑及抗肥胖等多種生物活性。其中，抗癌活性是雷公藤紅素眾多藥理活性中最為顯著的一種活性，且已有大量國(guó)內(nèi)外研究表明，雷公藤紅素對(duì)多種腫

2、瘤細(xì)胞均有明顯地抑制增值和直接殺傷作用，具有很大的研究?jī)r(jià)值和開(kāi)發(fā)潛力。盡管雷公藤紅素對(duì)多種癌細(xì)胞株抑制效果顯著，但由于自身毒性較大，口服生物利用度低以及水溶性差等特點(diǎn)，極大阻礙雷公藤紅素的臨床應(yīng)用，因此，有必要對(duì)雷公藤紅素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的研究。
　　氨基酸酯是多種藥物的中間體且具備一定的生物活性，同時(shí)對(duì)生物體具有特殊的滲透性、低毒性和酶催化專一性；在一些藥物的結(jié)構(gòu)中引入氨基酸片段修飾后，可以改善藥物在體內(nèi)的溶解和吸收，提高生物利用度

3、；其次，由于腫瘤細(xì)胞自身代謝旺盛，其對(duì)氨基酸的需求量要比正常細(xì)胞大；此外，以氨基酸、氨基酸衍生物及短肽修飾具有一定生物活性的天然產(chǎn)物及藥物的研究已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，同時(shí)一些短肽具有顯著的抗癌靶向性。
　　本論文主要目的是以五種氨基酸和雷公藤紅素為起始原料，首先合成八種氨基酸酯中間體，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)氨基酸與雷公藤紅素的鍵聯(lián)，以期改善雷公藤紅素溶解性；同時(shí)獲得毒性更小、活性更顯著的新型雷公藤紅素衍生物，為雷公藤紅素的靶向給藥和作用機(jī)制研究奠定

4、基礎(chǔ)。
　　本論文的主要內(nèi)容包含以下幾個(gè)方面：
　　1.以五種氨基酸(丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、纈氨酸和苯丙氨酸)為原料，通過(guò)亞硫酰氯法優(yōu)化合成氨基酸酯類（包括甲酯、乙酯、異丙酯等）中間體。氨基酸酯類中間體在溶劑二氯甲烷（DCM）中，以1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDCl）作為縮合劑，1-羥基苯并三唑（HOBT）為催化劑，三乙胺（TEA）作堿，與雷公藤紅素C-29位羧基進(jìn)行酰胺縮合反應(yīng)，制備八個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物。<

5、br>　　2.應(yīng)用現(xiàn)代波譜學(xué)方法（IR、1H-NMR、13C-NMR及ESI-MS）對(duì)合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定與解析。
　　3.Celastrol和目標(biāo)產(chǎn)物的體外抗癌活性初步研究，選取人類宮頸癌(Hela)、人肺泡上皮癌(A549)和人肝癌(HepG-2)細(xì)胞株三種癌細(xì)胞作為靶細(xì)胞，選用MTT法測(cè)試細(xì)胞活性，選取順鉑為陽(yáng)性對(duì)照組，計(jì)算和比較各化合物的IC50值；篩選出對(duì)A549細(xì)胞株抑制增值活性最明顯的化合物2c(IC50=0