1、目的：(1)建立測(cè)定萬(wàn)古霉素血清濃度的反相-高效液相色譜(RP-HPLC)方法,用于臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)。(2)構(gòu)建成年患者的萬(wàn)古霉素群體藥動(dòng)學(xué)(PPK)模型，用于預(yù)測(cè)患者用藥后的穩(wěn)態(tài)血清谷濃度。
　　方法:(1)血清樣品以乙腈-6％高氯酸（1:6）沉淀蛋白，離心后取上清液直接進(jìn)樣；以替硝唑?yàn)閮?nèi)標(biāo)，色譜柱采用ZORBAX SB-C18（4.6mm×150mm，5μm），流動(dòng)相為甲醇-乙腈-磷酸二氫鉀緩沖液（pH3.1）=10:3:

2、87，流速1mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm，柱溫30℃，進(jìn)樣量20μL。(2)收集接受萬(wàn)古霉素治療的成年患者血樣，用RP-HPLC法譜測(cè)定血清藥物濃度，同時(shí)記錄患者年齡、性別、體重、生化指標(biāo)、合并用藥等信息。以半胱氨酸蛋白酶抑制劑(cys C)為評(píng)估腎功能的指標(biāo)，應(yīng)用非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)法考察萬(wàn)古霉素成年患者中的群體特征，采用向前遞加法建立全量回歸模型，采用向后剔除法確定最終模型。(3)最終模型的驗(yàn)證評(píng)價(jià)采用圖形結(jié)合統(tǒng)計(jì)

3、學(xué)方法，根據(jù)模型擬合優(yōu)度圖(GOFs)評(píng)判模型擬合的優(yōu)劣，以非參數(shù)自舉(bootstrap)法考察模型穩(wěn)定性和內(nèi)部有效性，以正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差(NPDE)法驗(yàn)證模型預(yù)測(cè)能力。
　　結(jié)果：(1)替硝唑和萬(wàn)古霉素的保留時(shí)間分別為11.141min和13.844min，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=0.0926X+0.0046（r＝0.9998，n=7），線性范圍為1.0～64.0mg/L。低、中、高3個(gè)濃度（1.0、8.0、64.0mg/L）的相

4、對(duì)回收率分別為104.52%、100.66%、106.50%，提取回收率分別為94.58%、93.22%、90.22%，日內(nèi)精密度相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）均小于6.57%，日間精密度RSD均小于5.88%。(2)用115例患者的187個(gè)谷濃度數(shù)據(jù)，建立了成年患者的萬(wàn)古霉素PPK模型：CL=4.05×(GFR/56.64)0.678×θFKZ×e0.319mL/min，V=47.6L，θFKZ=1.33，其中腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)是影響萬(wàn)古

5、霉素清除最主要的因素。(3)GOFs提示最終模型穩(wěn)定有效，對(duì)數(shù)據(jù)擬合度較最簡(jiǎn)模型更高；Bootstrap法2000次自舉成功，模型穩(wěn)健率為100%，Bootstrap法驗(yàn)證參數(shù)中位數(shù)與最終模型參數(shù)估計(jì)值相對(duì)偏差小于5.0%，95%置信區(qū)間不包括零點(diǎn)；NPDE均值為0.1176，方差為1.007（Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)P=0.111，F(xiàn)isher檢驗(yàn)P=0.92，Shapiro-Wilks檢驗(yàn)P=0.166，總調(diào)整P值為0.332）