1、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞一種重要的細(xì)胞器，是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，修飾，折疊的場所。由于各種原因引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)平衡的紊亂，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會引起從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核的信號傳導(dǎo)，最終幫助細(xì)胞恢復(fù)穩(wěn)態(tài)并得以存活。然而，嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生自噬和凋亡。對于調(diào)控這一過程的精確機(jī)制目前知之甚少。本研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過抑制mTOR通路引起細(xì)胞自噬，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。
　　 本實驗中，三種廣泛使用的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的誘導(dǎo)劑，包括衣霉素

2、，DTT和MG132均引起了LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的轉(zhuǎn)化。該轉(zhuǎn)化是細(xì)胞出現(xiàn)自噬的重要指標(biāo)。同時，三種藥物也導(dǎo)致mTOR的活性大幅度下降。而抑制自噬可以顯著提高細(xì)胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下的存活率。已知TSC缺失的細(xì)胞中mTOR被組成型激活。而本實驗表明，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中，TSC缺失細(xì)胞的自噬水平顯著低于其對照組細(xì)胞。由此可見，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的mTOR活性降低，是由于其對AKT/TSC/mTOR信號通路的下調(diào)所致。作為該通路中的兩個重要調(diào)節(jié)蛋白，PT

3、EN及AMPK并未參與該調(diào)控。4-PBA作為一種幫助蛋白質(zhì)正確折疊的化學(xué)伴侶分子，部分恢復(fù)了由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下調(diào)的AKT/TSC/mTOR通路。
　　 另外，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，組成型激活的mTOR可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。本實驗結(jié)果表明，由組成型激活的mTOR所導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減弱了RTK/P13K/AKT通路對多種生長因子的反應(yīng)。同時，4-PBA可以恢復(fù)該反應(yīng)。據(jù)此，本實驗提出一種新的機(jī)制用以解釋內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的自噬，以及由mTOR到A