1、凝膠制劑是近年來新興的一種藥物新劑型，由于其具有良好的生物相容性，局部給藥后具有吸收好、穩(wěn)定性較好、不污染衣物，對藥物釋放具有控釋、緩釋作用等特點，并得到廣泛的應用。為保證藥物的安全性和有效性，關(guān)鍵在于質(zhì)量控制的研究。由于凝膠制劑在制備過程中會使用大量的高分子藥用輔料，其存在不僅干擾小分子活性物質(zhì)的分析測定，而且增加了其質(zhì)量表征的困難性。因此，樣品前處理工作中表征凝膠劑中的小分子活性物質(zhì)的含量是的一個急待解決的難題并引起眾多研究者的關(guān)注

2、，并為些做出的較多的嘗試。
　　目前，凝膠制劑的樣品前處理方法主要包括凝膠滲透法、有機溶劑提取法和離心沉淀法。然而這些方法操作過程耗時而且繁瑣，但分離效果并不理想，分析的準確性和可靠性也不高。超濾法是目前通常使用的樣品前處理手段，其主要是在壓力的作用下，截留大分子，使小分子通過超濾膜，從而實現(xiàn)大分子和小分子物質(zhì)的分離。傳統(tǒng)的超濾法采用的都是平膜過濾，在離心超濾過程中易產(chǎn)生濃差極化現(xiàn)象，進而導致膜滲流量和分離效率降低，影響分析的準確

3、度。中空纖維超濾法(HFCF-UF)是一種新型的超濾技術(shù)，其克服了傳統(tǒng)超濾法的濃差極化現(xiàn)象，大大提高了分離效率。HFCF-UF已經(jīng)成功的應用于藥物制劑和生物體液中小分子活性物質(zhì)的分離，展現(xiàn)了其在復雜基質(zhì)中分離小分子物質(zhì)的前景，然而在凝膠這種復雜機制中的應用未見報道。
　　為了保證凝膠制劑中有效成分的準確定量，研究和開發(fā)一種簡單、適宜其日常質(zhì)量控制的前處理方法是研究者面臨的重要課題，也是保證凝膠制劑未來開發(fā)與應用的關(guān)鍵問題。

4、　　本課題以酮洛芬凝膠和氧氟沙星凝膠為代表，通過考察中空纖維對藥物的吸附性和凝膠制劑稀釋劑的選擇，對凝膠制劑質(zhì)量控制與質(zhì)量表征關(guān)鍵技術(shù)的研究。研究結(jié)果表明HFCF-UF前處理方法用于凝膠制劑中小分子物質(zhì)的分析，具有高效、簡便、快速的優(yōu)點，克服了傳統(tǒng)方法的操作繁瑣、分離效果不理想等缺點，為含有高分子輔料的凝膠制劑中小分子的表征提供了一個可靠的分析平臺。
　　第一部分中空纖維超濾法-高效液相色譜法測定酮洛芬凝膠中主藥的含量
　　

5、目的:考察不同中空纖維膜對酮洛芬的吸附情況和酮洛芬凝膠稀釋劑的選擇，建立了利用中空纖維超濾技術(shù)進行凝膠類制劑的樣品前處理方法，并結(jié)合高效液相色譜法對酮洛芬凝膠中主藥的含量進行分析。
　　方法:首先選取了兩種不同膜材（聚偏氟乙烯、聚砜）進行吸附性考察。在進行凝膠稀釋劑（水、甲醇）的選擇，建立了HFCF-UF對樣品的分離純化方法，分離純化條件:取適量供試品溶液約9 mL于HFCF-UF裝置中，在4000 r/min離心15 min，取

6、出中空纖維，收集腔內(nèi)溶液，直接進行高效液相色譜法分析。色譜條件:phenomenexc(@)C18柱(250×4.60 mm);流動相:0.05 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.5）∶甲醇=(25∶75);流速:1.0 mL·min-1;柱溫為室溫;檢測波長:255 nm;進樣量:20μL。
　　結(jié)果:凝膠樣品在經(jīng)過HFCF-UF裝置中，能將小分子活性成分與高分子輔料有效分離，離心后的濾液可直接進行色譜分析。采

7、用2種中空纖維膜均可獲得滿意的回收率結(jié)果，對酮洛芬無吸附作用。采用甲醇作為稀釋劑時回收率達100％。方法研究結(jié)果表明，酮洛芬在0.26-10.2μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好;酮洛芬平均回收率分別為:101.1％(RSD=1.3％)，102.6％(RSD=1.5％)，100.8％(RSD=1.6％);外標法計算樣品中酮洛芬含量分別為樣品標示量的100.5％、99.8％、99.7％。
　　結(jié)論:HFCF-UF用于酮洛芬凝膠前處理，

8、獲得超濾液可直接進行分析。該法具有高效、簡便、快速，克服了傳統(tǒng)方法的操作繁瑣、分離效果不理想等缺點，為含有高分子輔料的凝膠制劑中小分子的表征提供了一個可靠的分析平臺。
　　第二部分中空纖維超濾法-高效液相色譜法測定氧氟沙星凝膠中主藥的含量
　　目的:考察凝膠樣品濃度對氧氟沙星回收率的影響、中空纖維膜對氧氟沙星的吸附情況和凝膠稀釋劑的選擇，建立了利用中空纖維超濾技術(shù)進行凝膠類制劑的樣品前處理方法，并結(jié)合高效液相色譜法方法對氧氟

9、沙星凝膠中主藥的含量進行分析。
　　方法:首先選取了兩種不同膜材（聚偏氟乙烯、聚砜）進行吸附性考察。用水稀釋至刻度，制備不同濃度凝膠供試品。采用HFCF-UF對樣品經(jīng)行分離純化，分離純化條件:HFCF-UF裝置在4000 r/min離心15 min，取出中空纖維，棄去第一次超濾液后，將中空纖維再次放入樣品溶液中進行二次超濾，收集腔內(nèi)溶液，用流動相稀釋適當倍數(shù)，直接進行高效液相色譜法分析。色譜條件:Promosil C18柱(150

10、×4.60 mm);流動相:甲醇∶水=(30∶70，含0.5％的三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.0);流速:1.0 mL·min-1;柱溫為室溫;檢測波長:293 nm;進樣量:20μL。
　　結(jié)果:利用中空纖維超濾技術(shù)，可有效分離出氧氟沙星凝膠中小分子活性成分，濾液可直接進行色譜分析。高濃度凝膠樣品對回收率影響較小，加大樣品量，盡量減少對樣品的稀釋作用，避免了樣品失真對回收率的影響。2種中空纖維都存在吸附問題，通過二次超濾法以達到

11、膜吸附飽和解決了中空纖維膜的吸附問題，回收率滿足要求。氧氟沙星在5.10-51.0μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好;氧氟沙星平均回收率分別為:101.1％(RSD=1.7％)，9.9％(RSD=0.8％)，100.3％(RSD=0.9％);外標法計算樣品中氧氟沙星含量分別為樣品標示量的101.5％、100.4％、99.6％。
　　結(jié)論:HFCF-UF用于氧氟沙星凝膠前處理，獲得的二次超濾液可直接進行分析。該法具有高效、簡便、快速，