1、 博士學位論文 博士學位論文 炎癥 炎癥表觀調控胰腺癌 表觀調控胰腺癌 SOCS3 基因轉錄 基因轉錄的機制 的機制及意義 及意義 黃麗 黃麗 指導教師 指導教師 王興鵬 王興鵬 教授 教授 學科專業(yè) 學科專業(yè) 內科 內科學（消化系?。?（消化系?。?研究方向 研究方向 胰腺癌基礎與臨床 胰腺癌基礎與臨床 申請學位級別 申請學位級別 博士學位 博士學位 學 號 0137249300 培養(yǎng)單位 培養(yǎng)單位 上海市第一人民

2、醫(yī)院 上海市第一人民醫(yī)院 答辯日期 答辯日期 2016 年 5 月 4 本課題得到國家自然科學基金（編號：NO81372643、NO81370568）資助。 上海交通大學博士學位論文 中文摘要 I 炎癥表觀調控胰腺癌 炎

3、癥表觀調控胰腺癌 SOCS3 基因轉錄的機 基因轉錄的機制及意義 制及意義 摘 要 研究目 研究目的： 的：炎性微環(huán)境在以顯著的纖維炎癥反應為特征的胰腺癌發(fā)病中起重要作用。 STAT3 通路是公認的連接炎癥與腫瘤的 “橋梁” ， 參與了胰腺癌的發(fā)生發(fā)展。近年來，有關 JAK/STAT 通路關鍵的負反饋調節(jié)因子-SOCS3 在各種腫瘤中的研究越來越多，但胰腺癌相關的報道較少。本研究旨在探索胰腺癌中 SOCS3 的表達調控機制及其作用，為

4、治療提供新的理論基礎和潛在的治療靶點。 研究方法 研究方法：1、通過 Western blot 和 IHC 檢測 IL-6/pSTAT3/SOCS3 通路及DNMT1/DNMT3a 在胰腺癌及配對的癌旁組織、細胞株中的表達差異。2、通過Western blot 和 qRT-PCR 研究了炎性細胞因子 IL-6 及 STAT3 活性抑制劑 S3I-201對胰腺癌細胞 SOCS3 及甲基化轉移酶 DNMT1/DNMT3a 表達的影響。3、通

5、過MSP 檢測 IL-6 及 S3I-201 對 SOCS3 基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)的影響，并研究5-Aza-cdR 處理及 DNMT1 基因敲除對 IL-6 誘導的 SOCS3 蛋白表達的影響。4、通過免疫共沉淀及雙熒光素酶報告基因實驗探索 IL-6/STAT3 通路及 DNMT1 對SOCS3 基因啟動子區(qū)的轉錄調節(jié)作用。5、通過增殖凋亡、周期、遷移、侵襲、裸鼠成瘤等實驗觀察 SOCS3 基因對胰腺癌細胞生物學行為的影響。 6、 利

6、用人胰腺癌組織芯片驗證 SOCS3 表達與胰腺癌的臨床病理特征及預后的相關性。 研究 研究結果： 果：1、胰腺癌組織中 IL-6、pSTAT3 及 DNMT1 表達上調，SOCS3 表達下調。2、IL-6 通過活化 STAT3 信號通路促進 DNMT1 的表達及胰腺癌細胞 DNA整體甲基化水平的提高；STAT3 活化可負性調控 SOCS3 表達。3、STAT3 活化促進了 SOCS3 基因啟動子的高甲基化；沉默 DNMT1 表達或 5-