1、花生四烯酸是人體內(nèi)含量最多的不飽和脂肪酸，也是人體內(nèi)多種重要生物活性物質(zhì)的前體，比如前列腺素、血栓烷、白細胞三烯、脂氧素以及環(huán)氧二十碳三烯等。這些花生四烯酸代謝物對于人體內(nèi)脂類蛋白的代謝、血液流變學(xué)、血管彈性、白細胞功能和血小板激活等具有重要的調(diào)節(jié)作用。花生四烯酸在人體腸道中主要是由細胞色素酶2J2負責(zé)代謝的。這是細胞色素P450酶在不同種族的人群中存在著多態(tài)性，其中T143A和N404Y突變體能夠大幅度的降低細胞色素酶2J2的活性，從

2、而導(dǎo)致花生四烯酸代謝能力的降低。
　　為了研究花生四烯酸在人體腸道中的代謝機制以及細胞色素酶2J2多態(tài)性引起花生四烯酸代謝能力降低的機理，本論文采用計算生物學(xué)和生物信息學(xué)方法預(yù)測了細胞色素酶2J2的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)，并且在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了細胞色素酶2J2介導(dǎo)的花生四烯酸代謝結(jié)構(gòu)模型。多種評估和測試方法顯示，我們構(gòu)建的花生四烯酸代謝結(jié)構(gòu)模型具有較高的精確度和可靠性。
　　通過結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，花生四烯酸呈U型結(jié)合在細胞色素酶2J2的活

3、性口袋中。其羧基一端與Leu378和Gly486形成氫鍵，其脂肪鏈部分與 Ile127和Met128形成疏水相互作用。這些相互作用可以識別和固定花生四烯酸，使其在活性口袋中以正確的方向結(jié)合，從而有利于后續(xù)代謝反應(yīng)的發(fā)生。
　　通過動力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，細胞色素酶2J2的突變T143A雖然遠離其活性位點和花生四烯酸結(jié)合口袋，但是卻在水分子運輸通道附近。通過對比野生型和T143A突變型細胞色素酶2J2水分子通道的直徑，我們發(fā)現(xiàn)在T143A突

4、變體中，其水分子運輸通道的直徑為3.87±1.21埃。這使得水分子通過該通道的效率大大下降。而水分子在花生四烯酸的代謝反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。T143A突變能夠通過降低活性口袋中的水分子，來降低花生四烯酸代謝效率。
　　細胞色素酶2J2的突變N404Y位于活性口袋的邊緣，距離Leu378較近。這個突變可以通過范德華作用改變Leu378的側(cè)鏈朝向，使其不能與花生四烯酸形成氫鍵。失去了Leu378與花生四烯酸羰基形成的氫鍵，花生四烯