1、本工作研究了從新型的分子參數(shù)提取模型計算參數(shù)、并用于分子構(gòu)效關(guān)系(QSPR/QSAR)建模，以及采用計算機輔助SELEX（指數(shù)富集配體系統(tǒng)進化技術(shù)）實驗中適配體的篩選與設(shè)計。通常用于分子構(gòu)效關(guān)系的分子參數(shù)，例如，幾何參數(shù)、量子化學參數(shù)，是從處于真空、及基態(tài)的分子計算得到。在此狀態(tài)下，分子結(jié)構(gòu)處于理想狀態(tài)，不受其他分子或溶劑的影響;并且，分子參數(shù)的計算往往是取整個分子作為計算對象。本工作采用新型參數(shù)計算模型，如過渡態(tài)結(jié)構(gòu)、積分連續(xù)介質(zhì)模型

2、(IEF-PCM)、適配體的功能區(qū)域如環(huán)結(jié)構(gòu)等進行參數(shù)計算，并用于分子構(gòu)效關(guān)系研究。本工作主要分為以下6個部分。
　　第1章主要是關(guān)于QSPR研究概述，包括數(shù)據(jù)集準備、參數(shù)提取模型、分子參數(shù)、建立QSPR模型的統(tǒng)計方法。
　　第2章研究基于過渡態(tài)結(jié)構(gòu)的分子構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測烯烴單體Q-e活性參數(shù)。Q-e方程在解釋、預(yù)測烯烴單體在自由基共聚合中的活性時非常有效。本文用2個支持向量機回歸(SVR)模型分別預(yù)測Q-e方程中的單體Q、

3、e活性參數(shù)。本文首次報道從烯烴單體與H·形成的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)C1H3-C2HR3·或·C1H2-C2H2R3計算參數(shù)、建立SVR回歸模型?；?0種單體的lnQ最佳v-SVR模型(C=130、v=0.2、γ=1.0)，其測試集相關(guān)系數(shù)R為0.982、均方根誤差rms為0.269。單體活性參數(shù)e最佳ε-SVR模型(C=1.2，γ=3及ε=10-2)其測試集相關(guān)系數(shù)R為0.963、均方根誤差rms為0.259。與文獻所報道的模型相比，本文模型具

4、有更好的預(yù)測能力。因此從過渡態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測單體Q-e活性參數(shù)是可行的，本工作將為分子構(gòu)效關(guān)系研究提供新的思路。
　　第3章研究基于IEF-PCM計算的構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測Setschenow常數(shù)。溶解環(huán)境影響溶質(zhì)的幾何形狀、能量狀態(tài)、價荷分布以及其他性質(zhì)，因而化合物在NaCl水溶液的Setschenow常數(shù)Ksalt受溶解環(huán)境的影響?；谌軇┬?yīng)的積分形式極化連續(xù)模型結(jié)合密度泛函理論(DFT)，在B3 LYP/6-31 G(d)水平上優(yōu)化

5、分子幾何結(jié)構(gòu);并采用同樣的方法進行單點能計算、自然軌道分析。采用遺傳算法(GA)與多元線性回歸(MLR)相結(jié)合技術(shù)從計算的1672個參數(shù)中挑選出4個參數(shù)用于101種有機化合物Setschenow常數(shù)Ksalt的建模研究。最佳MLR、SVR模型具有的均方根誤差rms分別是0.0287與0.0227。與現(xiàn)有的其他模型相比，本文的兩個模型具有更好的統(tǒng)計品質(zhì)。研究結(jié)果顯示，采用IEF-PCM計算參數(shù)、預(yù)測化合物在NaCl水溶液的Setschen

6、ow常數(shù)Ksalt是合理的。
　　第4章研究從鏈段結(jié)構(gòu)預(yù)測聚甲基丙烯酸脂類玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是非晶態(tài)高聚物材料的一個最重要的參數(shù)。本文采用多元線性回歸方法建立了56種聚甲基丙烯酸脂類高聚物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的QSPR模型。模型所用參數(shù)從聚甲基丙烯酸脂類主鏈包含10個重復(fù)單元的鏈段計算得到。模型訓練集（包含36種聚甲基丙烯酸脂類高聚物）的相關(guān)系數(shù)為0.971，標準誤差為15.731K;模型測試集（包含20種聚合物）相

7、關(guān)系數(shù)為0.946，均方根誤差rms為17.286K;整個數(shù)據(jù)集（56種聚合物）相對誤差為4.065％。結(jié)果表明本文所得模型對聚甲基丙烯酸脂類高聚物Ts有著較強的預(yù)測能力;從高分子主鏈段（包含10個重復(fù)單元，兩端以氫原子封閉，使計算模型完整）得到參數(shù)預(yù)測Tg是可行的，本工作為高分子材料其它性質(zhì)的研究提供了新的參數(shù)提取模型。
　　第5章研究用構(gòu)效關(guān)系模型識別基于SELEX篩選的人肝癌(HCC)細胞SMMC-7721候選適配體序列。挑

8、選和合成具有高親和性、高特異性的人肝細胞性肝癌適配體對人肝細胞肝癌早期診斷和早期治療至關(guān)重要。在本研究中，基于兩類問題的支持向量機分類(SVC)技術(shù)用來建立模式識別模型、用于經(jīng)SELEX篩選的候選核酸適配體的識別。本研究所用的候選核酸適配體序列是以人肝細胞性肝癌細胞株SMMC-7721為靶細胞、采用Cell-SELEX篩選技術(shù)得到。這些核酸序列對SMMC-7721呈現(xiàn)出不同程度的親和性、特異性。本研究共計算了1670個分子參數(shù)，從中挑選

9、了13個參數(shù)，并將其壓縮成6個潛變量，作為分類模型的輸入變量。所建模型對第3、5、7、9、11、及第13輪的SELEX篩選的候選適配體序列進行了預(yù)測，所預(yù)測的“獲勝”適配體的分數(shù)分別為0.033、0.427、0.678、0.828、0.912及0.983，預(yù)測結(jié)果符合SELEX篩選的核酸適配體進化原則。根據(jù)所得結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(SAR)模型，6條候選適配體序列其預(yù)測結(jié)果屬于具有高親和性和高特異性序列，它們的實驗離解常數(shù)Kd值在納摩爾范圍內(nèi)

10、。本研究將模式識別方法用于適配體的設(shè)計和選擇是成功的。
　　第6章研究基于SELEX篩選的與人C-反應(yīng)蛋白(CRP)結(jié)合的候選適配體富集水平模式識別研究，以及采用系統(tǒng)聚類分析對CRP候選核酸適配體進行分類。
　　選擇和合成人類C-反應(yīng)蛋白適配體將會在預(yù)測心血管疾病風險領(lǐng)域具有重要意義。DNA適配體在篩選過程中的富集水平是一個重要參數(shù)，可作為選擇候選適配體用于進一步親和性和特異性測定的參考依據(jù)。本文首次報道了將基于結(jié)構(gòu)-活性關(guān)

11、系模型的模式識別用于CRP核酸適配體在SELEX篩選過程中富集水平的預(yù)測。本文采用經(jīng)過10輪石墨烯氧化物(GO)-SELEX篩選獲得候選適配體序列，為每條序列計算了1670個分子參數(shù)。然后挑選了8個分子參數(shù)，并用主成分分析(PCA)得到5個潛變量，用于建立適配體富集水平（作為因變量參數(shù)）的支持向量機分類(SVC)模型。通過粒子群優(yōu)化算法(PSO)獲得的SVC模型(C=8.1728和γ=0.2333)產(chǎn)生的訓練集準確率為88.15％。重復(fù)

12、序列為6和5的核酸序列預(yù)測正確率分別是70.59％和76.37％，結(jié)果合理、可靠。
　　對于SELEX實驗，面臨一個重要的實際問題是如何從SELEX產(chǎn)品中挑選核酸序列用于下一步的親和性、特異性測試。本文采用系統(tǒng)聚類（層次聚類）分析為CRP候選核酸適配體序列進行分類，為核酸適配體的挑選提供參考依據(jù)。在聚類過程中，以2個分子參數(shù)作為特征變量，以平方Euclidean距離描述兩類樣本相似程度，以中位數(shù)聚類法計算類之間的距離，采用系統(tǒng)聚類