1、【目的】支氣管哮喘是多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥疾病。氣道重塑以氣道杯狀細胞、平滑肌細胞增生，基底膜增厚、上皮下纖維化和粘膜下血管增生為特征，將導(dǎo)致不可逆的氣流受限和肺功能受損。本實驗選擇小鼠慢性哮喘模型，研究選擇性多靶點酪氨酸激酶抑制劑sunitinib在小鼠慢性哮喘模型中的作用及其改善氣道重塑的分子機制，比較其與吸入性糖皮質(zhì)激素干預(yù)模型效果的差異，探討多靶點酪氨酸激酶抑制劑在哮喘治療中的應(yīng)用前景。 【方法】雌性BAL

2、B/c小鼠60只，8-10周齡，按隨機數(shù)字表法分為正常對照組(A組)、哮喘氣道重塑組(B組)、sunitinib干預(yù)組(C組)、布地奈德干預(yù)組(D組)、sunitinib＼布地奈德聯(lián)合干預(yù)組(E組)，每組12只。用10％OVA致敏和1％OVA激發(fā)建立慢性哮喘模型。用動物肺功能儀檢測各組小鼠肺功能狀況；用HE染色、Masson三聯(lián)染色和AB-PAS染色觀察氣道炎癥、細胞浸潤、膠原沉積和粘液杯狀細胞增生情況，以免疫組織化學(xué)法觀察肺組織中α-

3、SMA的表達與定位，用圖像分析軟件ImageProPlus5.0半定量分析氣道重塑情況；以Elisa法觀察小鼠血清中IgE和支氣管肺泡灌洗液中IL13的表達情況；以IP/Wb法觀察小鼠肺組織中c-kit受體磷酸化程度。 【結(jié)果】對小鼠呼氣阻力Re檢測發(fā)現(xiàn)，當乙酰膽堿濃度為45μg/kg時，C、D、E組Re分別為(22.57±2.42)cmH2O-ml-1-s-1、(24.45±1.54)cmH2O-ml-1-s-1、(19.94

4、±0.97)cmH2O-ml-1-s-1，與B組(33.77±1.85)cmH2O-ml-1-s-1比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；支氣管壁面積/支氣管基底膜周徑值C、D、E組分別為(16.68±0.41)、(24.56±1.20)、(15.08±0.16)，與B組(51.98±2.54)相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；膠原面積/支氣管基底膜周徑值在C、D、E組分別為(7.42±0.17)、(12.62±1.18)、(5.7

5、3±0.44)，與B組(45.14±1.26)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；粘液細胞面積/支氣管基底膜周徑值在C、D、E組分別為(0.54±0.50)、(0.93±0.06)、(0.30±0.11)，與B組(5.12±0.46)相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；α-SMA陽性信號面積/支氣管基底膜周徑值在C、D、E組分別為(9.06±0.36)、(5.26±0.50)、(4.28±0.14)，與B組(18.30±0.89

6、)相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Elisa法測定發(fā)現(xiàn)，血清IgE在C、D、E組分別為(0.86±0.08)ng/ml、(0.94±0.14)ng/ml、(0.63±0.16)ng/ml，與B組(2.21±0.30)ng/ml相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，肺泡灌洗液IL13在C、D、E組分別為(96.39±1.70)pg/ml、(97.66±5.49)pg/ml、(92.26±4.76)pg/ml，與B組(129.14±5

7、.97)pg/ml比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；IP/Westem-blot測定發(fā)現(xiàn)，c-kit磷酸化的程度在C、D、E組分別為(0.063±0.009)、(0.108±0.012)、(0.048±0.009)，與B組(0.434±0.040)相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 【結(jié)論】多靶點酪氨酸激酶抑制劑sunitinib能夠減輕幔性哮喘小鼠氣道重塑的程度，其機制可能是通過阻斷c-kit受體的磷酸化。吸入性糖皮質(zhì)