1、研究背景:近年來乳腺癌的全球發(fā)病率逐年攀升，位居危害女性健康的惡性腫瘤首位。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們所承受的環(huán)境污染、精神壓力都大大提高，對人的機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重危害，尤其在西方發(fā)達(dá)國家以及我國的經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，乳腺癌的發(fā)病率均居高不下。目前，乳腺癌的發(fā)病原因尚不明確，大致可分為環(huán)境因素、遺傳因素、激素影響等，其中遺傳因素占據(jù)很重要的一部分:一些女性的直系親屬中有乳腺癌患者，那么家族中的女性患乳腺癌的風(fēng)險就可能相對提高。而在遺傳因素方面，基因突變是尤

2、為重要的因素。乳腺癌易感基因BRCA1/2是目前研究已證實的，與乳腺癌發(fā)病相關(guān)的最重要的兩個基因。BRCA1/2基因作為一種編碼抑癌蛋白的抑癌基因，正常情況下具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、抑制和活化轉(zhuǎn)錄及調(diào)控DNA修復(fù)等作用，最終產(chǎn)生對腫瘤細(xì)胞生長的負(fù)性調(diào)節(jié)作用。BRCA1/2基因突變使得細(xì)胞的正常調(diào)節(jié)作用缺失，引起細(xì)胞異常生長，最終導(dǎo)致腫瘤形成。國內(nèi)外對BRCA1/2基因突變與乳腺癌的研究顯示，BRCA1/2基因突變位點眾多，突變類型多樣，分布于

3、整個基因。不同種族、地域之間的突變熱點（突變高發(fā)位點）存在著顯著差異，中國人群中乳腺癌患者突變頻率顯著低于白種人。為了了解中國人群BRCA1/2基因的突變特點，國內(nèi)多家中心開展針對家族性乳腺癌患者的BRCA1/2基因突變篩查，希望能夠發(fā)現(xiàn)中國人群特有的突變位點、突變類型、突變熱點以及突變規(guī)律，并期望能夠建立中國人群的BRCA1/2基因突變譜。國外研究中還對具有乳腺癌和（或）卵巢癌家族史的健康女性親屬進(jìn)行BRCA1/2基因突變篩查及乳腺癌

4、發(fā)病風(fēng)險評估，結(jié)果顯示攜帶BRCA1/2基因突變能夠使該類人群未來的乳腺癌發(fā)病率升高。但是目前國內(nèi)針對有乳腺癌和（或）卵巢癌家族史的健康女性親屬BRCA1/2基因突變特點的研究，以及針對攜帶BRCA1/2基因突變高危人群的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險評估的研究均未展開。
　　目的:乳腺癌易感基因BRCA1/2突變在歐美人群中與家族性乳腺癌的發(fā)病密切相關(guān)。目前中國人群BRCA1/2突變位點、類型與歐美人群比存在顯著差異，BRCA1/2在中國漢族人

5、群中的突變特征和規(guī)律迄今尚未被有效揭示;更加缺乏針對乳腺癌健康遺傳性高危人群的BRCA1/2基因突變特征及未來發(fā)病風(fēng)險的研究;就此臨床問題設(shè)計本實驗，研究中國漢族女性家族性乳腺癌患者和健康遺傳性高危人群的BRCA1/2突變特征。
　　方法:收集2013年12月-2014年10月就診于解放軍307醫(yī)院乳腺外科的54例漢族家族性乳腺癌患者及24例健康遺傳性高危人群，應(yīng)用PCR（聚合酶鏈反應(yīng)）-DNA直接測序法檢測乳腺癌易感基因BRCA

6、1和BRCA2的全編碼外顯子基因序列。
　　結(jié)果:(1)54例家族性乳腺癌患者中共發(fā)現(xiàn)8例致病性突變，突變類型均為單個堿基置換導(dǎo)致的錯義突變，BRCA1和BRCA2的總突變率為14.8％，BRCA1突變6例，突變率率為11.1％，BRCA2突變2例，突變率為3.7％。其中，三陰性乳腺癌患者BRCA總突變率高于非三陰性乳腺癌患者的總突變率(28.6％ vs12.8％)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。(2)24例健康遺傳性高危人

7、群中共發(fā)現(xiàn)2例致病性突變，均為BRCA1基因突變，突變類型均為單個堿基置換導(dǎo)致的錯義突變，突變率為8.3％。
　　結(jié)論:本文采用BRCA1/2突變檢測"金標(biāo)準(zhǔn)"--DNA直接測序法檢測基因突變，發(fā)現(xiàn)中國漢族女性家族性乳腺癌中存在BRCA1/2突變，這豐富了該群組的基因突變譜;目前國內(nèi)關(guān)于健康遺傳性高危人群BRCA1/2基因突變的研究幾乎空白。通過對24例健康遺傳高危人群進(jìn)行BRCA1/2檢測，發(fā)現(xiàn)該人群存在BRCA1基因突變位點。