1、目的：
　　遺傳性痙攣性截癱（Hereditary Spastic Paraplegia，HSP）是一種具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，典型臨床癥狀是雙下肢進行性肌肉緊張、肌無力和痙攣狀態(tài)。本研究旨在應(yīng)用全外顯子測序?qū)σ粋€中國漢族HSP家系的致病基因進行研究，為家系患者做出準確的基因診斷，為產(chǎn)前診斷和HSP致病機理的研究奠定基礎(chǔ)。
　　方法：
　　收集一個包含5代32人的HSP家系，繪制標準家系圖，選取該家系

2、Ⅲ代7人、Ⅳ代12人作為研究對象，采集外周抗凝血樣并提取基因組DNA（gDNA）。對先證者（Ⅳ11）、先證者患病姐姐（Ⅳ8）和先證者未患病哥哥（Ⅳ9）進行一系列臨床檢查，包括病史采集、體格檢查、顱腦磁共振檢查。選?、?1、Ⅳ8和Ⅳ9的gDNA樣本進行全外顯子測序，運用SIFT、PolyPhen2、DNAMAN等生物信息學分析軟件獲取可疑致病基因突變位點。應(yīng)用PCR擴增及Sanger測序的方法將可疑致病突變位點在該家系19名研究對象和50

3、例與該家系無血緣關(guān)系的健康對照者中進行驗證，分析該位點在家系內(nèi)是否呈共分離，從而進一步驗證該位點與該家系的關(guān)聯(lián)性。
　　結(jié)果：
　　臨床檢查結(jié)果：Ⅳ11和Ⅳ8均表現(xiàn)典型雙下肢進行性痙攣性截癱，無脊髓外其他系統(tǒng)癥狀，顱腦、頸椎、胸椎核磁共振檢查均未見明顯異常。基因檢測結(jié)果：通過全外顯子測序和Sanger測序驗證，發(fā)現(xiàn)該家系中6例患者均攜帶SPAST（SPG4）上的同一突變位點（c.1606C＞T，p.Gln536X），家系中1

4、3例正常者和50例與該家系無血緣關(guān)系的健康對照者中均未發(fā)現(xiàn)該突變，表明這一突變位點在該家系中呈共分離。此外，該突變位點在國內(nèi)外尚未報道，是一個新發(fā)現(xiàn)突變位點。
　　結(jié)論：
　　結(jié)合臨床癥狀和基因檢測結(jié)果確診先證者及家系其他患者所患疾病為單純型遺傳性痙攣性截癱，新發(fā)現(xiàn)的SPAST（SPG4）上c.1606C>T，p.Gln536X雜合突變是該HSP家系的致病基因突變，這不僅拓寬了SPAST（SPG4）基因突變譜，也為該家系產(chǎn)前