1、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1(ASK1)又被稱為MAP3K5，是一種在體內(nèi)具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的激酶。大量研究表明，ASK1在許多應(yīng)激相關(guān)疾病中發(fā)揮了重要作用，包括腫瘤，心血管疾病，神經(jīng)退行性疾病等，因此ASK1是上述疾病的潛在治療靶點(diǎn)，開發(fā)新型ASK1抑制劑在緩解甚至治愈這些疾病方面具有重要意義。
　　本文在ASK1蛋白結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，建立基于受體的虛擬篩選模型。利用DiscoveryStudio(version2.5)分子模擬軟件對實(shí)驗(yàn)室化

2、合物數(shù)據(jù)庫及SPECS商業(yè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行兩輪篩選，選取結(jié)合模式合理的10個(gè)化合物進(jìn)行ASK1體外活性測試，得到先導(dǎo)化合物吡咯并喹啉酮衍生物1-30，IC50值為1.05μM。根據(jù)骨架遷躍和生物電子等排原理，對1-30進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，第一輪共設(shè)計(jì)、合成吖啶酮類衍生物23個(gè)。體外活性結(jié)果表明，吖啶酮結(jié)構(gòu)N10-位取代基對ASK1抑制活性影響明顯，在側(cè)鏈上引入堿性片段有利于活性。然后，以N10-乙基衍生物A-13為先導(dǎo)，進(jìn)一步考察苯環(huán)取代基、取代位