1、人類基因組計劃完成后，獲得了海量的DNA序列數(shù)據(jù)，基于這些數(shù)據(jù)人們在基因表達方面開展大量的研究工作。漫長的研究過程使我們逐步認識到，基因組DNA的表達調(diào)控非常復雜。相關研究結果顯示，除了DNA序列自身以外，還有其它的可遺傳的生物學因素影響基因表達，這類作用被稱為表觀遺傳調(diào)控，至此表觀遺傳學應運而生。這些遺傳調(diào)控信息主要集中在幾大方面：組蛋白修飾、核小體定位、染色質(zhì)重塑、DNA甲基化修飾以及非編碼RNA調(diào)控等。而目這些因素能夠相互作用，共

2、同決定復雜的生命過程。
　　 組蛋白修飾是表觀遺傳調(diào)控信息的一個重要研究內(nèi)容。組蛋白修飾是在相關修飾酶的作用下發(fā)生在核小體組蛋白N末端的共價修飾，這些共價修飾包括甲基化、乙?；土姿峄?。不同的組蛋白修飾在基因的表達中起著不同的作用，包括組蛋白密碼、信號網(wǎng)絡和電荷中和等不同的模型被提出來說明組蛋白修飾的功能。2000年，Strahl和Allis提出“組蛋白密碼”假設。該假設認為單一組蛋白的修飾往往不能獨立地發(fā)揮作用，一個或多個組

3、蛋白尾部的不同共價修飾依次發(fā)揮作用或組合在-起，形成一個修飾的級聯(lián)，它們通過協(xié)同或拮抗來共同發(fā)揮作用，影響基因的表達。組蛋白密碼被提出后，組蛋白修飾組合模式成為基因表達調(diào)節(jié)研究領域的熱點。
　　 基于組蛋白密碼思想，本文研究了釀酒酵母組蛋白修飾的組合模式，同時提出了組蛋白修飾作用關系模型，并從相關修飾酶角度對修飾因果組合關系機理進行了分子生物學水平的探討。主要研究內(nèi)容如下：
　　 1.在得到釀酒酵母組蛋白修飾數(shù)據(jù)和確定轉

4、錄起始位點(TSS)的基礎上，一方面為了了解12種組蛋白修飾圍繞轉錄起始位點修飾水平的變化趨勢；另一方面為了校驗篩選后的組蛋白修飾數(shù)據(jù)的準確性，因此研究了組蛋白修飾在啟動區(qū)和編碼區(qū)的修飾分布模式。一些經(jīng)典修飾(比如H3K4me3、H3K4me2和H3K4mel)的分布模式結果顯示，篩選的數(shù)據(jù)是準確的。所有的組蛋白修飾水平都圍繞TSS有非常明顯的變化，幾乎在TSS位點修飾水平都最低，而在TSS兩側區(qū)域修飾水平逐漸增強。在接近編碼區(qū)末端時，

5、修飾的水平又逐漸降低。
　　 2.為了分析構建的組蛋白修飾網(wǎng)絡，我們首先研究了TSS+1kb區(qū)域12種組蛋白修飾的相關性。另外，針對研究較多的TSS-1kb區(qū)域，我們也進行了修飾的Pearson相關分析。結果顯示，12種組蛋白修飾在兩個區(qū)域根據(jù)相關系數(shù)都被分成兩個強相關群體。一個群體是轉錄增強修飾群體(群體A)，另一個群體是轉錄抑制或轉錄無關聯(lián)修飾群體(群體B)。群體A包括7種修飾(H2AK7Ac、H3K14Ac、H3K9Ac、

6、H4K5Ac、H3K18Ac、H4K12Ac和H3K4Me3)；群體B包括5種修飾(H3K4Me1、H2BK16Ac、H3K4Me2、H4K16Ac和H4K8Ac)?；谵D錄水平的修飾聚類結果與Pearson相關分析一致。
　　 3.一些組蛋白修飾酶能夠通過自身蛋白的結構域與另一些修飾結合。因此，這些酶催化的組蛋白修飾與結合位點修飾之間建立了因果關聯(lián)關系，在此因果關系的基礎上兩種修飾形成修飾組合。依據(jù)以上思路，本課題以貝葉斯網(wǎng)絡

7、為手段研究了組蛋白修飾組合模式。貝葉斯網(wǎng)絡能夠顯示一種修飾組合模式的多個修飾之間的因果關系。針對本研究的12種組蛋白修飾確定了23種組合模式。通常情況下，在-個組合模式內(nèi)的幾種修飾關聯(lián)較強，處于一個關聯(lián)群體。另外，從組蛋白修飾酶的分子結構水平分析了部分組蛋白修飾組合。
　　 4.為了了解組蛋白修飾因果關系在轉錄水平不同情況下的差異，在逐步刪除低轉錄基因和高轉錄基因的基礎上，構建了高轉錄貝葉斯網(wǎng)絡和低轉錄貝葉斯網(wǎng)絡。在比較和分析了

8、兩個網(wǎng)絡后，發(fā)現(xiàn)高轉錄基因的貝葉斯網(wǎng)絡顯示的修飾關系更加穩(wěn)定、有較少的變化，表明更多的修飾組合在基因轉錄水平高的時候發(fā)揮生物學作用。四組修飾組合(H2BK16Ac→H3K4Me3、H3K14Ac→H3K4Me3、H4K12Ac→H3K18Ac和H2AK7Ac→H3K14Ac)在基因轉錄的過程中始終發(fā)揮作用，它們的功能不依賴于基因的轉錄水平，這些修飾組合對于基因轉錄是必需的。此外，基于兩個網(wǎng)絡的穩(wěn)定路徑(修飾組合關系)，提出了組蛋白修飾作