1、蛋白亞細胞定位是分子細胞生物學和蛋白組學的一個重要研究課題，與蛋白功能、代謝、信號傳導和生物過程緊密相關，對生物學基礎研究和生物醫(yī)藥研究有著重要作用。基于計算的蛋白亞細胞定位預測具有廉價、高效、適用范圍廣的優(yōu)點，有可能通過大量蛋白數(shù)據(jù)分析尋找有效蛋白特征，推斷出蛋白特征與蛋白亞細胞定位之間的統(tǒng)計規(guī)律。近幾年，盡管蛋白亞細胞定位預測研究已取得比較大的進展，但現(xiàn)有預測方法具有以下幾個不足：第一、蛋白特征信息挖掘深度不夠，忽略了某些重要蛋白特

2、征信息；第二、集成多個異構數(shù)據(jù)源時，一般采用異構特征空間拼接或者采用基于多數(shù)投票的集成學習方法，沒有考慮各種特征數(shù)據(jù)的重要性和數(shù)據(jù)缺失(data unavailability)問題；第三、現(xiàn)有蛋白亞細胞定位預測模型在不平衡蛋白數(shù)據(jù)、微觀蛋白亞細胞定位和大規(guī)模蛋白亞細胞定位幾個問題上，預測性能不很理想。
　　本文從機器學習角度研究蛋白亞細胞定位預測新方法，提高蛋白亞細胞定位預測的性能，并使預測模型具有實際生物學意義和合理的生物學解釋

3、。本文主要貢獻概括如下：
　　1、引入多示例學習方法(multi-instance learning)，挖掘蛋白序列結構域組成信息、結構域序列信息、結構域邊界以及結構域序信息。一方面引入多示例學習(multi-instance learning)模型捕獲蛋白序列局部結構信息，另一方面引入多類標學習(multi-label learning)處理蛋白多個亞細胞位置問題，為蛋白亞細胞定位預測提供了一種新思路。這種多示例多類標學習模型以

4、包-示例形式表示蛋白-結構域之間的整體與局部關系，能有效地挖掘蛋白結序列局部結構信息，在Gram陽性細菌蛋白實驗上取得了與基于基因本體知識的k-近鄰集成學習模型相當?shù)念A測性能。
　　2、提出了一種譜核函數(shù)SpectrumKernel+，將多種氨基酸分類信息嵌入到k-mer特征表示中，在此基礎上模擬蛋白序列多種可能的模體(motif)進化模式。SpectrumKernel+從蛋白序列進化生化約束角度，解釋k-mer中嵌入氨基酸分類信

5、息的生物學意義，與傳統(tǒng)譜核函數(shù)(spectrum kernel)和(k，l)不匹配核函數(shù)((k，l)mismatch kernel)建立聯(lián)系，具有更合理的生物學意義和直觀的生物學解釋。SpectrumKernel+綜合考慮多種氨基酸分類信息，度量兩條蛋白序列之間多種模體進化模式差異和模體分布差異，在此基礎上更精確地度量蛋白序列之間相似性。相對于一般蛋白亞細胞定位預測問題，蛋白亞細胞核定位預測(proteinsubnuclear loca

6、lization)更具有挑戰(zhàn)性，兩個亞細胞核蛋白數(shù)據(jù)集上實驗表明，SpectrumKernel+預測性能顯著優(yōu)于基準模型。
　　3、提出了一種融合多示例核函數(shù)HoMIKernel+，嵌入同源蛋白序列細粒度信息。同源序列進化上的保守性和趨異性決定了同源序列信息在描述目標蛋白亞細胞定位模式上的含糊性，這種含糊性與多示例學習方法中正示例描述類別的含糊性是一致的，是實際生物學意義和多示例學習方法的結合點，也是我們提出HoMIKernel+

7、函數(shù)的出發(fā)點。HoMIKernel+利用同源蛋白序列集合的k-mer特征表示，共同描述目標蛋白，增強了目標蛋白的模體分布信息，抑制了目標蛋白上可能的噪音。一個原核蛋白數(shù)據(jù)和三個真核蛋白數(shù)據(jù)上實驗表明，HoMIKernel+預測性能優(yōu)于基準模型；嵌入同源蛋白序列有助于改善模型的預測性能；多種多示例核函數(shù)融合能夠顯著地提高模型的預測能力。
　　4、提出了同源基因本體知識遷移學習、統(tǒng)計相關基因本體知識遷移學習兩種蛋白亞細胞定位預測方法，

8、設計了一個簡單非參交叉驗證方法估計核函數(shù)線性組合權重，實現(xiàn)同源相關蛋白之間知識共享，降低核函數(shù)權重估計的時空復雜性。通過直觀生物意義建立目標蛋白和輔助蛋白之間聯(lián)系，將同源蛋白基因本體知識、基因本體庫內統(tǒng)計相關的基因本體知識遷移給目標蛋白，在此基礎上構建一個多核學習模型，用于蛋白亞細胞定位預測。引入同源基因本體知識遷移引具有以下幾個優(yōu)點：豐富目標蛋白基因本體知識、克服新蛋白或者生物實驗證據(jù)較少蛋白的基因本體知識缺失問題；引入統(tǒng)計相關基因本

9、體知識遷移具有以下幾個優(yōu)點：豐富蛋白基因本體知識、調整基因本體三方面知識的權重分布、嵌入基因本體語義距離信息、調整蛋白基因本體注釋覆蓋率、降低測試基因本體注釋不命中率、避免預測時模型重新訓練。核函數(shù)權重估計考慮預測性能偏向性指標Matthew相關系數(shù)(MCC)，能較好地適應大規(guī)模不平衡蛋白數(shù)據(jù)。8個蛋白數(shù)據(jù)集上實驗結果表明，同源相關蛋白知識遷移學習模型能夠顯著提高蛋白亞細胞定位預測性能，一定程度上抑制了基因本體知識遷移可能帶來的噪音和異