1、研究目的:
　　間苯三酚(Phloroglucinol)，又名:1，3，5-三羥基苯，是一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的新型平滑肌解痙藥，它在發(fā)揮解痙作用的同時不會產(chǎn)生一系列抗膽堿樣副作用，此外，使用間苯三酚時也不會引起低血壓、心率加快、心率失常等癥狀，其毒副作用小，用藥較為安全，與其他傳統(tǒng)解痙藥相比具有其獨(dú)特的優(yōu)勢。
　　目前，國內(nèi)外已開發(fā)上市的間苯三酚劑型主要包括注射劑、口服凍干片及注射用凍干粉針。但是，上述間苯三酚各種劑型均存在一定的不

2、足。注射液、凍干粉針等注射用劑型，僅能在醫(yī)療機(jī)構(gòu)供注射用，對于自主給藥及老年人或用藥不便者不甚方便;口服凍干片雖用藥方便，但在制備過程中，應(yīng)用了冷凍干燥技術(shù)及特殊的包裝材料，對制備工藝及儀器要求嚴(yán)格，成本高，市售價格較貴，且硬度較低，不便于包裝、儲存和運(yùn)輸。
　　因此，本課題從滿足臨床需求出發(fā)，制備了一種可供口服，性質(zhì)穩(wěn)定，制備工藝簡易，成本低廉，質(zhì)量可控的間苯三酚顆粒劑。間苯三酚分子結(jié)構(gòu)中的三個酚羥基導(dǎo)致其易被氧化，通過加入具有

3、抗氧化作用的藥用輔料和充氮密封包裝技術(shù)，極大的減少了間苯三酚與空氣的接觸面積，使間苯三酚處于一個相對穩(wěn)定的體系中。二者的結(jié)合，使得間苯三酚顆粒劑在制備及儲存過程中，減少了其氧化反應(yīng)的發(fā)生，有效保證了制劑穩(wěn)定性。間苯三酚顆粒劑制備工藝簡單，產(chǎn)品成型性好，可操作性強(qiáng)，顯著降低了間苯三酚口服制劑的生產(chǎn)成本，且便于病人自主給藥，順應(yīng)性強(qiáng)，服藥方便。同時，顆粒劑比片劑生物利用度高，起效更快，還可制成口味良好的制劑，更適合兒童及特殊患者的服用。

4、r>　　研究方法:
　　(1)間苯三酚顆粒劑處方制備工藝研究中，通過單因素試驗(yàn)篩選最佳輔料，在此基礎(chǔ)上，利用正交試驗(yàn)優(yōu)選出間苯三酚顆粒的最優(yōu)處方組成，通過干燥失重法亦確定了濕顆粒的最佳干燥條件和制備工藝。
　　(2)質(zhì)量控制研究中，采用化學(xué)法和色譜法對間苯三酚進(jìn)行了鑒別，對成品制劑的粒度、溶化性、水分、裝量差異和微生物限度均進(jìn)行檢查，建立了間苯三酚的高效液相色譜含量測定方法，對成品制劑中間苯三酚含量和有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了考察，擬定

5、了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
　　(3)穩(wěn)定性研究中，以外觀性狀、鑒別、水分、粒度檢查、含量測定和有關(guān)物質(zhì)作為評價指標(biāo)，通過影響因素試驗(yàn)確定了制劑最佳包裝方式，通過加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)對間苯三酚顆粒劑穩(wěn)定性進(jìn)行了初步考察。
　　(4)藥代動力學(xué)研究中，建立了間苯三酚血藥濃度的高效液相色譜測定方法，以健康家兔為研究對象，灌胃給予間苯三酚顆粒劑后，考察其在家兔體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征。
　　(5)毒理學(xué)初步評價中，以小鼠體重、外觀、食欲、行

6、為活動、臟器異常病變及死亡情況為評價指標(biāo)，考察其在小鼠最大給藥量和最大給藥體積時的急性毒性反應(yīng)。
　　研究結(jié)果:
　　(1)處方工藝研究:最優(yōu)處方為:主藥間苯三酚12.5％，填充劑甘露醇85％，抗氧劑亞硫酸氫鈉0.5％，粘合劑羥丙甲纖維素1.5％，潤滑劑硬脂酸鎂0.5％。最佳制備工藝為:各粉末以等量遞增法充分混勻后過60目篩，加入潤濕劑(3％ HPMC水溶液，最佳使用量2ml/10g)制軟材，40目篩網(wǎng)擠壓制粒，濕顆粒在40

7、℃下恒溫干燥4h，然后加入硬脂酸鎂整粒得間苯三酚顆粒。棕色西林瓶預(yù)先充氮，定量分裝間苯三酚顆粒后，迅速充氮密封包裝即得間苯三酚顆粒劑。
　　(2)質(zhì)量控制研究:3批樣品的化學(xué)法和色譜法鑒別均呈陽性反應(yīng)，符合規(guī)定。成品制劑的粒度、溶化性、水分、裝量差異和微生物限度均符合規(guī)定。間苯三酚顆粒劑有效成分標(biāo)示量為95.0～105.0％，以自身對照法計(jì)算，有關(guān)物質(zhì)不得超過5％。
　　(3)穩(wěn)定性研究:加速試驗(yàn):3批樣品置于40℃、RH7

8、5％條件下，放置6個月，于0、1、2、3、6個月取樣觀察及測定;長期試驗(yàn):3批樣品置于25℃、RH60％條件下，分別于0、3、6、9、12月取樣觀察及測定，樣品各指標(biāo)變化均在限度范圍內(nèi)，表明3批中試樣品穩(wěn)定性良好。
　　(4)藥代動力學(xué)研究:間苯三酚顆粒劑在家兔體內(nèi)主要的藥代動力學(xué)參數(shù)如t1/2z、Tmax、 Cmax、 AUC(0-∞)分別為(1.05±0.16)h、(0.25±0.05)h、(1076.01±19.62)μg·

9、L-1、(919.02±34.00)μg·h·L-1。
　　(5)急性毒性研究:按最大體積和最大濃度用藥，未觀察到間苯三酚顆粒劑的急性毒性反應(yīng)。
　　研究結(jié)論:
　　間苯三酚顆粒劑處方制備工藝合理，簡單易行，成本低廉，能夠得到性質(zhì)穩(wěn)定，不易氧化，安全有效且質(zhì)量可控的成品制劑?；瘜W(xué)法和高效液相色譜法均可以鑒別出主藥間苯三酚，高效液相色譜法可用于間苯三酚含量、有關(guān)物質(zhì)及血漿樣本的分析測定，此法專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確可靠，重復(fù)性好。