1、目的：本研究旨在制備注射用間苯三酚,建立質(zhì)量控制方法,考察制劑穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性,并進(jìn)行過敏性、溶血性及局部刺激性試驗(yàn),以此評(píng)價(jià)其用藥的安全性、有效性、穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性。
　　 方法：⑴處方工藝研究通過填充劑選擇、原液配制、活性炭用量考察、pH值范圍確定、共熔點(diǎn)測(cè)定、凍干工藝研究等優(yōu)化出注射用間苯三酚的最佳處方工藝,中試生產(chǎn)三批樣品并檢測(cè)質(zhì)量,考察其處方工藝是否可行、穩(wěn)定,產(chǎn)品質(zhì)量是否可控、合格。⑵質(zhì)量研究按中國藥典2005年

2、版二部附錄對(duì)注射劑的要求,對(duì)注射用間苯三酚的性狀、鑒別、檢查、含量等進(jìn)行研究,建立其質(zhì)量控制方法。⑶穩(wěn)定性考察通過影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)考察注射用間苯三酚的制劑穩(wěn)定性,以性狀、pH值、澄明度、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查為重點(diǎn)考察項(xiàng)目,考察溫度、濕度、光照對(duì)其性質(zhì)的影響。以配伍前后藥液外觀性狀、pH值、滲透壓、不溶性微粒和含量為重點(diǎn)考察項(xiàng)目,考察注射用間苯三酚與臨床常用輸液的配伍穩(wěn)定性,為臨床合理用藥提供依據(jù)

3、。⑷安全性試驗(yàn)在血管刺激性試驗(yàn)中,觀察家兔分別連續(xù)5d注射間苯三酚及生理鹽水后的變化,肉眼觀察注射部位的血管有無充血、周圍組織有無水腫,并進(jìn)行病理切片檢查。在肌肉刺激性試驗(yàn)中,注射間苯三酚于家兔左右兩腿股四頭肌內(nèi),注射后48h處死動(dòng)物并解剖取出股四頭肌,縱向切開,觀察注射局部刺激反應(yīng),進(jìn)行病理組織學(xué)檢驗(yàn)。在溶血試驗(yàn)中,觀察注射用間苯三酚在4h內(nèi)有無溶血和凝集現(xiàn)象。在全身過敏性試驗(yàn)中,3組豚鼠隔日3次分別腹腔注射間苯三酚、生理鹽水和5％雞

4、蛋清0.5mL后,于首次給藥后第14d和21d分別靜脈注射上述藥液1.0mL,觀察攻擊后15min內(nèi)動(dòng)物的變化。
　　 結(jié)果：①處方工藝研究采用甘露醇作為注射用問苯三酚骨架支撐劑,配制10mg·mL-1的待凍溶液,加入配液量的0.05％針用活性炭,40℃保溫靜置30min,抽濾脫炭。藥液pH值控制在4.0-6.0范圍內(nèi),生產(chǎn)中一般控制在5.0左右。共熔點(diǎn)在-2℃左右,凍干工藝總耗時(shí)在40h左右。②質(zhì)量研究本品性狀為白色或類白色疏

5、松塊狀物或粉末。鑒別(1)和(2)是根據(jù)間苯三酚化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酚羥基而制定的,鑒別(3)是根據(jù)間苯三酚的液相色譜特性而制定的,上述鑒別專屬性強(qiáng),操作簡(jiǎn)便快速。根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果擬訂其酸度范圍為:4.0-6.0。有關(guān)物質(zhì)檢查系采用含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,乙腈-水(9∶91)為流動(dòng)相,檢測(cè)波長(zhǎng)265nm,理論板數(shù)按間苯三酚峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)及酸、堿、氧化、光、熱破壞性試驗(yàn)和最低檢測(cè)限考查結(jié)果表明

6、:雜質(zhì)及降解產(chǎn)物與樣品主峰基本分離,最小檢測(cè)限能夠滿足檢測(cè)要求。根據(jù)研發(fā)中雜質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的累積和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定有關(guān)物質(zhì)限量應(yīng)<1.0％。其它檢查系參照中國藥典2005年版二部附錄注射劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定制訂。采用高效液相色譜法測(cè)定間苯三酚含量,結(jié)果表明在0.13-1.04mg·mL-1濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,專屬性強(qiáng),待測(cè)溶液在考察的8h內(nèi)穩(wěn)定,精密度高,重現(xiàn)性好,平均回收率為100.6％,RSD為0.46％;可科學(xué)、合理、有

7、效地控制質(zhì)量。3批樣品含量均在90.0％-110.0％的規(guī)定限度內(nèi)。③穩(wěn)定性考察注射用間苯三酚經(jīng)影響因素試驗(yàn)考察10d、加速試驗(yàn)考察6個(gè)月、長(zhǎng)期試驗(yàn)考察24個(gè)月,各項(xiàng)考察指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果與0月比較,均基本上無明顯變化,示其在上述試驗(yàn)條件下樣品較為穩(wěn)定。避光保存,有效期暫定為二年。注射用間苯三酚與0.9％氯化鈉、5％葡萄糖和10％葡萄糖注射液的配伍試驗(yàn)結(jié)果顯示:配伍后的4h內(nèi),藥液仍均為無色澄明液體,pH值、滲透壓、不溶性微粒和含量基本上無