1、高遷移率族蛋白-1(high mobility group box1，HMGB1)是一種保守的非組蛋白核蛋白，在穩(wěn)定染色質的結構與功能及基因轉錄調控中起著重要作用。白血病是兒童最常見的惡性腫瘤。自噬是一種緊密調節(jié)的溶酶體依賴性的細胞代謝途徑，在腫瘤細胞的生長、浸潤及防治中發(fā)揮重要的調控作用。然而，自噬在白血病細胞中的作用以及與白血病腫瘤耐藥的關系，尚未完全闡明。
　　 首先，本研究發(fā)現(xiàn)HMGB1參與調控白血病細胞化療耐藥的形成。

2、化療藥物(例如，長春新堿[VCR]、阿霉素[ADM]、阿糖胞苷[Ara-c]、三氧化二砷[AS2O3])誘導人類血液腫瘤細胞系(人原髓細胞白血病細胞系HL-60和人T細胞白血病細胞系JUrkat)顯著釋放HMGB1。進一步，通過基因轉染技術降低HL-60和Jurkat細胞中HMGB1的表達，減少了HMGB1釋放，增加了白血病細胞對VCR、ADM、Ara-c、AS2O3的藥物敏感性；通過HMGB1純化蛋白預處理HL-60和Jurkat細胞

3、，增加了白血病細胞的化療耐藥性；而且采用HMGB1小分子抑制劑(例如，槲皮素)或者HMGB1特異性中和抗體處理細胞，抑制了HMGB1釋放以及隨后增強化療藥物的敏感性。因此，HMGB1是一種促存活的蛋白，化療藥物誘導HMGB1釋放促進了細胞存活和白血病化療耐藥的形成。
　　 其次，本研究發(fā)現(xiàn)HMGB1通過活化自噬來發(fā)揮其增強白血病細胞化療耐藥性的作用。一方面通過RNA干擾降低關鍵自噬基因Beclin1的表達或者通過自噬抑制劑(例如

4、，巴佛洛霉素A1)干預自噬潮的形成，能夠逆轉HMGB1介導的白血病化療耐藥性，恢復化療藥物敏感性，提示自噬介導了HMGB1誘導的耐藥性；另一方面隨著外源性HMGB1作用白血病細胞時間的延長，自噬相應顯著增加，表現(xiàn)為自噬標志蛋白LC3-Ⅱ表達增加以及形態(tài)學上觀察到LC3點狀聚集物的形成以及自噬小體以及自噬溶酶體等顯微結構的增加，以及自噬底物p62的降解。
　　 最后，本研究發(fā)現(xiàn)PI3K-MEK-ERK信號途徑參與了HMGB1誘導的

5、白血病細胞自噬。通過RNA干擾或抑制劑(例如，3-MA)降低PI3K-Ⅲ的表達或活性，明顯抑制了HMGB1誘導的白血病細胞中LC3-Ⅱ表達及p62的降解；此外，進一步發(fā)現(xiàn)，抑制PI3KC3的表達阻斷了HMGB1誘導的白血病細胞ERK1/2磷酸化；通過RNA干擾或抑制劑(例如，U0126)阻斷MEK-ERK信號途徑，明顯抑制了HMGB1誘導的LC3-Ⅱ表達及p62的降解。
　　 綜上所述，化療藥物誘導白血病細胞釋放HMGB1，HM