1、良好的血液循環(huán)是組織細(xì)胞獲得充足的氧和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)并排出代謝產(chǎn)物的基本保證,各種原因造成的組織血液灌流量減少可使細(xì)胞發(fā)生缺血性損傷,盡早恢復(fù)組織的血液灌流是減輕缺血性損傷的根本措施.近年來,溶栓療法、動脈搭橋術(shù)、心臟外科體外循環(huán)、斷肢再植和器官移植等方法的建立和推廣應(yīng)用,使許多組織、器官缺血后重新得到血液灌注.再灌注具有兩重性.多數(shù)情況下,缺血后再灌注使組織、器官功能得到恢復(fù),損傷的結(jié)構(gòu)得到修復(fù),患者病情好轉(zhuǎn)、康復(fù).但是有時缺血后再灌注

2、不僅不能使組織、器官功能恢復(fù),反而加重組織、器官的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷,即缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,IRI),表現(xiàn)為心肌壞死、心律失常、心肌頓抑以及包括"無復(fù)流現(xiàn)象"的微血管內(nèi)皮損傷.再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,包括氧自由基大量產(chǎn)生、中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用、細(xì)胞凋亡、胞內(nèi)鈣超載和三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)產(chǎn)生不足等.隨著研究深入,人們逐漸發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)

3、在缺血再灌注損傷中也扮演著重要的角色. 心肌缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning,IPC)指反復(fù)幾次短暫的心肌缺血再灌注,可對抗隨后的較長時間持續(xù)缺血所造成的心肌損傷.其保護(hù)效應(yīng)主要包括縮小IRI后心肌梗死范圍,減少室性心律失常發(fā)生和促進(jìn)心功能恢復(fù).藥理性預(yù)適應(yīng)(pharmacological preconditioning,PPC)是應(yīng)用藥物模擬或激發(fā)機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)而誘導(dǎo)心肌保護(hù),目前已成為一種研究趨勢

4、,將有利于開發(fā)抗心肌缺血藥物和進(jìn)一步探討心肌預(yù)適應(yīng)的機(jī)制. 曲美他嗪(trimetazidinre TMZ)是一種治療缺血性心臟病、具有抗氧化效應(yīng)的代謝類藥物,已廣泛應(yīng)用于臨床,許多實(shí)驗(yàn)和臨床研究已經(jīng)證實(shí),它能通過增強(qiáng)葡萄糖氧化代謝、減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒和高鈣血癥、限制炎癥反應(yīng)以及減少氧自由基生成等抗缺血再灌注損傷,保護(hù)心肌.左旋精氨酸(L-Arginine,L-Arg)是一氧化氮(nitrogcll monoxidum,NO)的前

5、體物質(zhì),NO是具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的自由基,它在心血管系統(tǒng)能維持血管平滑肌的緊張度、抑制血小板聚集、黏附和調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增生,從而減輕IRI.目前,關(guān)于TMZ和L-Arg抗缺血再灌注損傷的報道較多,但有關(guān)TMZ對再灌注損傷中炎癥反應(yīng)作用的報道國內(nèi)尚未見到,而且 TMZ 與L-Arg 抗心肌再灌注損傷的機(jī)制不同,聯(lián)合應(yīng)用是否對心肌保護(hù)有協(xié)同作用目前尚無定論. 目的 本實(shí)驗(yàn)擬探討曲美他嗪和左旋精氨酸聯(lián)合應(yīng)用抗大鼠心肌缺血再

6、灌注損傷的作用及其機(jī)制. 方法 雄性健康成年SD大鼠40只,體重180-220克.采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計將動物隨機(jī)分為4組:對照組(A組)、曲美他嗪組(B組)、左旋精氨酸組(C組)和聯(lián)合用藥組(D組),每組各10例,各組均采用冠脈結(jié)扎法制作IRI模型,缺血30min,再灌注90min,記錄動物心電圖.根據(jù)L-Arg和TMZ作用機(jī)制的不同,B組于實(shí)驗(yàn)前6天,每日給予生理鹽水稀釋的TMZ10mg/kg灌胃,C組于缺血前30min腹

7、腔注射5﹪L-Arg300mg/kg,D組聯(lián)合應(yīng)用上述兩種藥物. 分別于缺血前、再灌注30min、60min、90min后,取大鼠靜脈血2ml,測血漿腫瘤壞死因子(tlJmor necrosis factor,TNF-α)的含量,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死大鼠,取出心臟,制成10﹪心肌組織生理鹽水勻漿,檢測超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malonaldehyde,MDA)、ATP.觀察比較各組心

8、律失常發(fā)生情況以及心肌組織內(nèi)血管細(xì)胞黏附分子l(VSSCDlar celladhesion moleCUle,VCAM-1)表達(dá)現(xiàn)象. 對上述數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,組間比較采用方差分析,組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn).P<0.05為差異具有顯著性,P<0.01為差異具有非常顯著性. 結(jié)果 1 再灌注30min、60min、90min,各組血漿TNF-α水平較缺血前均升高(P<0.05);在同一時點(diǎn),藥物干預(yù)各組與對照組比較,TN

9、F-α水平均降低(P<0.05或P(0.01),而且D組與B組、C組相比較降低顯著(P<0.05). 2 藥物干預(yù)組與對照組比較,可顯著降低心肌組織內(nèi)MDA的上升幅度,提高SOD活性和ATP含量,降低心律失常的發(fā)生和持續(xù)時間,減少VCAM-1的表達(dá)(P<0.05或P<0.01),并且D組與B組、C組比較有顯著差異性(P<0.05). 結(jié)論 1 炎癥反應(yīng)參與大鼠心肌缺血再灌注損傷.2 曲美他嗪和左旋精氨酸可通過限制