1、喜樹堿(CPT)是20世紀60年代從珙桐科植物喜樹中提取的天然生物堿，由于具有顯著的抗癌活性，得到了廣泛的重視。甲氧基喜樹堿(MCPT)和羥基喜樹堿(HCPT)均是喜樹堿的天然衍生物，并具有較強的抗腫瘤活性。HCPT是我國臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物，在藥效學(xué)以及藥劑學(xué)方面均有廣泛的研究。關(guān)于MCPT的研究并不多見，這可能是由于MCPT較強的毒性所致。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，HCPT是MCPT的一種主要代謝產(chǎn)物，這激發(fā)了我們進一步研究MCPT的興趣

2、。在本文中我們研究了MCPT的細胞毒活性及其與細胞轉(zhuǎn)運載體之間的相互作用，并進一步對MCPT及其代謝產(chǎn)物HCPT在大鼠血漿的藥代動力學(xué)、組織分布特征以及排泄規(guī)律進行了研究。
　　為了初步確定MCPT的抗腫瘤活性，以CPT和HCPT為對照，研究了MCPT對人卵巢癌細胞2774、結(jié)腸癌細胞系HT29、前列腺癌細胞系DU145、肺癌細胞系NCI-H520以及人胰腺癌細胞系MPC2的體外細胞毒活性。結(jié)果表明，MCPT在所測試的所有細胞系中

3、的細胞毒活性均高于HCPT;除HT29外，MCPT在其他細胞系中均表現(xiàn)出比CPT更強的細胞毒活性。
　　考察了CPT、MCPT和HCPT與多種轉(zhuǎn)運蛋白的相互作用，發(fā)現(xiàn)這三種物質(zhì)均能夠有效抑制有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白3(OAT3)的轉(zhuǎn)運功能。這說明，這三種物質(zhì)有可能是OAT3的底物。另外，由于OAT3主要分布于腎臟中，在腎臟毒素的排除中起到重要作用，這有可能是喜樹堿類容易產(chǎn)生腎臟毒性的一個原因。
　　利用HPLC-PDA和LC-MS

4、/MS的方法確證了HCPT為MCPT的代謝產(chǎn)物，并建立了一種靈敏的、可靠的同時檢測大鼠血漿中MCPT及其代謝產(chǎn)物HCPT的高效液相色譜-熒光檢測的方法。
　　考察了大鼠尾靜脈注射5 mg/kg MCPT后，MCPT及其主要代謝產(chǎn)物HCPT在血漿中藥代動力學(xué)。尾靜脈注射MCPT后，MCPT立刻達到最高濃度，隨后濃度很快降低;而HCPT在5-10 min后達到最高濃度，且明顯高于MCPT， HCPT的藥時曲線下面積約為MCPT的1.5

5、倍，說明MCPT主要通過去甲基化作用代謝為HCPT。
　　考察了大鼠尾靜脈注射5 mg/kg MCPT后，MCPT及其主要代謝產(chǎn)物HCPT在大鼠各組織中的分布情況。結(jié)果表明，肝臟、脾臟和腎臟中MCPT的含量較高，而在腦中的含量最少;而對于HCPT，在肝臟和腎臟中的含量最高，其他組織中的含量略少。
　　比較分析了大鼠尾靜脈注射MCPT后，MCPT及其代謝產(chǎn)物HCPT在膽汁、尿液和糞便中的排泄特征。結(jié)果表明，MCPT主要以膽汁的