1、本研究建立了測(cè)定血漿、尿液中長(zhǎng)春氟寧濃度的液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS/MS)法，并應(yīng)用此方法對(duì)酒石酸長(zhǎng)春氟寧粉針劑在中國(guó)腫瘤患者中的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了系統(tǒng)研究，探討了其劑量與毒性之間的關(guān)系，為更好的應(yīng)用于臨床提供參考。 一、人血漿中長(zhǎng)春氟寧的LC/MS/MS測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證 本研究建立了簡(jiǎn)便、靈敏、專(zhuān)屬的LC/MS/MS法，測(cè)定腫瘤患者血漿中長(zhǎng)春氟寧的濃度。以NK1為內(nèi)標(biāo)，血漿樣品經(jīng)甲基-叔丁基醚液-液萃取法除蛋白后，以0.

2、02M乙酸胺(pH=3.0)：乙腈(20：80，V/V)為流動(dòng)相，采用UltimateXB-CN柱分離，通過(guò)電噴霧離子化四極桿串聯(lián)質(zhì)譜，以多離子反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)和正離子方式進(jìn)行檢測(cè)。在MRM方法中，用于定量分析的離子對(duì)為817.60/160.10(長(zhǎng)春氟寧)；447.30/128.20(內(nèi)標(biāo))。長(zhǎng)春氟寧的法線性范圍為5～1000ng/ml，定量下限為5ng/ml，準(zhǔn)確度與批內(nèi)、批間精密度均在85％～115％，RSD<10％。該方法簡(jiǎn)便

3、、靈敏，可用于人血漿中長(zhǎng)春氟寧的含量測(cè)定。 二、腫瘤患者血漿中長(zhǎng)春氟寧的藥動(dòng)學(xué)研究 本研究用LC/MS/MS法測(cè)定腫瘤患者接受不同劑量給藥后不同時(shí)刻的血藥濃度，以非房室模型計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并進(jìn)行相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果表明，腫瘤患者在接受滴注后，停藥即刻的血藥濃度最高，隨后快速降低，然后進(jìn)入一個(gè)緩慢的消除過(guò)程，消除相藥物濃度對(duì)數(shù)與時(shí)間為線性關(guān)系(r>0.9)；由30-200mg/m2的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可知，長(zhǎng)春氟寧各個(gè)劑量級(jí)

4、的t1-2值很接近，消除相濃度對(duì)數(shù)與時(shí)間之間為線性關(guān)系，AUC隨著長(zhǎng)春氟寧的劑量攀升，呈線性增加(r=0.976)。以上表明，長(zhǎng)春氟寧在30-200mg/m2范圍內(nèi)，是線性藥代動(dòng)力學(xué)，屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除；長(zhǎng)春氟寧在中國(guó)腫瘤患者中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體差異較大，變動(dòng)范圍為13.9-56.66％。 三、腫瘤患者血漿中游離長(zhǎng)春氟寧的藥動(dòng)學(xué)研究 長(zhǎng)春氟寧在腫瘤患者體內(nèi)血漿中游離藥物的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，200mg/m2劑量級(jí)六名患者的各

5、個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血漿蛋白結(jié)合率很高，F(xiàn)B為99.90-99.99％。表明VFN進(jìn)入人體后立刻與血漿蛋白結(jié)合，游離藥物很少。長(zhǎng)春氟寧的游離藥物濃度-時(shí)間曲線表現(xiàn)為雙指數(shù)曲線，呈明顯雙相處置特征，滴注結(jié)束即刻(即開(kāi)始滴注后1小時(shí))的血藥濃度最高，然后快速的向組織分布，消除緩慢。游離藥物的Vd，Vss較結(jié)合藥物大很多，分別為14048.52L/m2和8590.48L/m2，表明VFN屬于血管外分布，藥物進(jìn)入血液后有快速向組織結(jié)合、分布的趨勢(shì)。

6、 四、腫瘤患者尿液中長(zhǎng)春氟寧的藥動(dòng)學(xué)研究 長(zhǎng)春氟寧的排泄研究表明，靜脈給藥后，長(zhǎng)春氟寧原型物主要從尿液中排泄，在用藥初期尿中排泄速率較快，4h后排泄速率逐漸變緩。本實(shí)驗(yàn)在中國(guó)腫瘤患者體內(nèi)靜脈給藥后48h，累計(jì)在尿液中測(cè)到的VFN原型物總量為23.35±4.84mg，占給藥劑量的7.29±1.77％；CL腎為0.16±0.03L/h/m2，攝取比小于0.2，(腎臟血流量(600-700ml/min)的20％)，表明藥物經(jīng)腎臟清除