1、背景：急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)是一種常見的臨床危重病癥，有較高的患病率和死亡率。臨床上以呼吸窘迫，頑固性低氧血癥和非心源性肺水腫為主要特征。ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全明確，其可能與炎性介質(zhì)、氧化應(yīng)激、肺泡及血管上皮細(xì)胞損傷、細(xì)胞凋亡等多種因素有關(guān)。目前認(rèn)為感染是ALI主要致病因素之一。ALI發(fā)生時肺內(nèi)多種細(xì)胞參與其炎癥反應(yīng)過程，炎癥細(xì)胞及其釋放的遞質(zhì)和細(xì)胞因子的相互作用，最終引起急性肺損傷。因此

2、，針對免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)的抗炎治療成為研究的熱點(diǎn)。核因子-κB（nuclear fact or-kappaB，NF-κB）是廣泛存在于各類細(xì)胞的一種多向性、多效性核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，它參與調(diào)控免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及急性應(yīng)激反應(yīng)等作用相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn) NF-κB的激活在大鼠急性肺損傷病理變化中起著重要的作用。TNF-α、ICAM-1、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、GM-CSF等因子均受NF-κB的調(diào)節(jié)。LPS可激活中性粒

3、細(xì)胞(PNM)或肺組織中的NF-κB，從而引起上述炎癥介質(zhì)的釋放及肺泡內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，最終導(dǎo)致肺損傷。蛋白酶體抑制劑MG-132是一種醛基肽類蛋白酶體抑制劑，能抑制NF-κB的激活，下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，減少機(jī)體的炎癥反應(yīng)。目前，蛋白酶體抑制劑MG-132用于脂多糖致急性肺損傷大鼠抗炎作用的研究，國內(nèi)尚未見報(bào)導(dǎo)。本實(shí)驗(yàn)使用蛋白酶體抑制劑MG-132來觀察其對脂多糖致大鼠急性肺損傷后ICAM-1、TNF-α、NF-κB P65表達(dá)的影響，進(jìn)

4、一步探討MG-132對大鼠急性肺損傷后NF-κB信號通路和炎癥反應(yīng)的影響及其機(jī)制。
　　目的：探討蛋白酶體抑制劑MG-132對急性肺損傷（ALI）大鼠的抗炎作用機(jī)制。
　　方法：雄性SD大鼠54只，隨機(jī)分為正常對照組（A組）、ALI模型組（B組）、MG-132干預(yù)組（C組），每組18只。A組尾靜脈注入生理鹽水，B組、C組尾靜脈注射脂多糖（LPS）5mg/kg，C組于實(shí)驗(yàn)前30min腹腔注射MG-13210 mg/kg，三組動

5、物在注射生理鹽水或LPS后2、4、8 h各隨機(jī)處死6只，觀察肺組織病理學(xué)變化；測定肺組織濕質(zhì)量/干質(zhì)量比值(W/D)；酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測大鼠支氣管肺泡灌洗液（BALF）中細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)；逆轉(zhuǎn)錄-PCR法測大鼠肺組織ICAM-1、NF-κB P65 mRNA的表達(dá)；Western blot法測定肺組織細(xì)胞核中核因子κB（NF-κB）P65蛋白的表達(dá)。
　　結(jié)果：①

6、A組大鼠肺組織病理切片可見肺間質(zhì)及肺泡無充血、水腫、炎癥等改變；B組大鼠病理切片可見明顯肺組織充血、水腫、大量炎性細(xì)胞浸潤等典型ALI表現(xiàn)；C組大鼠病理切片中炎性細(xì)胞浸潤的程度明顯減輕。②與A組比較，B組大鼠2、4、8h肺組織W/D及BALF中ICAM-1、TNF-α的表達(dá)、肺組織ICAM-1、NF-κB P65 mRNA的表達(dá)、肺組織細(xì)胞核中的NF-κB P65蛋白的表達(dá)均明顯升高（P<0．05）；C組大鼠2、4、8h肺組織W/D及B

7、ALF中ICAM-1、TNF-α的表達(dá)、肺組織ICAM-1、NF-κB P65 mRNA的表達(dá)、肺組織細(xì)胞核中的NF-κB P65蛋白的表達(dá)均較B組明顯降低（P<0．05）。③三組大鼠BALF中ICAM-1、TNF-α的含量與肺組織 NF-κB P65 mRNA表達(dá)水平均呈顯著正相關(guān)（r值為0.654～0.863，P均<0.01），與肺組織NF-κB P65蛋白的表達(dá)水平均呈顯著正相關(guān)（r值為0.732～0.982，P均<0.01）；三

8、組大鼠肺組織ICAM-1 mRNA表達(dá)水平與肺組織NF-κB P65 mRNA表達(dá)水平和NF-κB P65蛋白的表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)（r值為0.682～0.856，P均<0.01）。
　　結(jié)論：1.采用尾靜脈注射LPS5mg/kg方法可成功復(fù)制急性肺損傷大鼠模型。
　　2.ALI大鼠模型中，NF-κB的活化上調(diào)炎癥相關(guān)因子ICAM-1、TNF-α的表達(dá)，NF-κB炎癥信號通路參與大鼠ALI發(fā)展進(jìn)程。
　　3.MG-13