1、背景和目的:
　　隨著人們生活水平的提高和人均壽命的延長，糖尿病的發(fā)病率逐漸上升，糖尿病腎病(diabeticnephrophy,DN)是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，是我國導致終末期腎臟?。╡ndstagerenaldisease，ESRD）第二位常見病因，也是其主要的致死原因之一，因此，防治DN的發(fā)生并延緩其進展成為當今醫(yī)學界研究的熱點之一。
　　DN的發(fā)病機制包括糖代謝紊亂及由此所致的非酶糖基化、多元醇通路的激活、蛋白

2、激酶C(PKC)的激活，脂代謝紊亂、高血壓所致腎臟血流動力學改變、氧化應激、血管活性物質(zhì)、細胞因子、炎癥因子及遺傳因素等多種因素綜合作用的結果。其中，蛋白尿是糖尿病腎病患者腎功能惡化的一個重要因素，蛋白濾過越多，持續(xù)時間越長，則腎功能損害速度越快。DNⅢ期即微量白蛋白尿期，起病隱匿，臨床表現(xiàn)輕微，易被人們所忽視，此期如能早起發(fā)現(xiàn)，及時干預，則病變多可可逆性發(fā)展，但如不積極治療，一旦進入DNⅣ期則臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿，腎功能損害速度將進一

3、步加快，且多數(shù)呈不可逆性發(fā)展。
　　DN的治療除了控制血糖、控制血壓及飲食等基礎治療外，目前國內(nèi)外較為公認的是RAAS系統(tǒng)抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinreceptorblocker,ARB)是已知的臨床上治療DN的常用藥物，他們主要通過減少腎小球內(nèi)細胞外基質(zhì)蓄積，調(diào)節(jié)腎小球基底膜（glomerula

4、rbasementmembrane，GBM）的濾過孔徑影響GBM的濾過屏障，調(diào)節(jié)腎小球血流動力學（降低腎小球內(nèi)高壓力、高濾過和高灌注），及抑制炎癥細胞因子的生成和釋放等機制進而減少DN蛋白尿。ACEI/ARB類藥物減少蛋白尿的療效呈現(xiàn)劑量依賴性，但多數(shù)DN患者，特別是DNⅣ期以后患者，應用ACEI/ARB類藥物后多數(shù)會出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂:易合并高鉀血癥;同時，ACEI/ARB類藥物有引起干咳、體位性低血壓等副作用，此類副作用不容忽視。

5、>　　舒洛地特是一種天然的糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAGs)，含有80％的低分子肝素和20％的硫酸皮膚素等成分。舒洛地特是從動物小腸分離提取沉淀而成的一種天然血管壁糖胺聚糖。GAGs是由各種硫酸二糖直鏈組成的天然多糖衍生物，帶負電荷，是腎小球基底膜、系膜細胞和內(nèi)皮細胞蛋白糖基化修飾的主要方式，也是構成腎小球電荷屏障的主要成分。糖尿病狀態(tài)下，GAGs代謝紊亂導致腎小球基底膜電荷屏障受損，是導致白蛋白尿的重要發(fā)病機制

6、之一。舒洛地特具有極高的血管壁趨向性，可以為血管內(nèi)皮細胞、基底膜等提供有效的GAGs。能維持血管壁的正常負電荷，抑制細胞增殖及血管壁基底膜和細胞外基質(zhì)的喪失。舒洛地特主要的藥力作用是降低血液黏滯度，防止血栓形成;改善微血管通透性，減少滲出;抑制血小板的聚集和凝血酶與膠原的釋放，保護微血管壁。業(yè)已證實，舒洛地特對糖尿病蛋白尿的發(fā)生具有防治作用，其作用機制之一與恢復基底膜電荷屏障有關。近些年來，國內(nèi)外的動物及臨床藥物試驗均表明，舒洛地特對減

7、少DN蛋白尿具有顯著效果，主要通過其抗凝、抗纖溶、抗增殖及維持膜通透選擇性發(fā)揮其藥力作用。
　　舒洛地特是血管保護劑其中的一種，由于舒洛地特具有良好的抗凝、調(diào)脂及血管內(nèi)皮保護等作用，且口服制劑使用方便、快捷，在DN中應用較多，但是舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療DN的研究報道相對較少。本研究對DNⅢ期、Ⅳ期患者應用舒洛地特、纈沙坦膠囊治療，觀察其臨床療效及不良反應，進一步探討舒洛地特聯(lián)合纈沙坦膠囊對DN治療的可能機制。
　　方法:

8、r>　　將經(jīng)臨床或者病理化驗證實，選取診斷為DNⅢ期和DNⅣ期的72名患者，采用隨機分組法，其中DNⅢ期36名，DNⅣ期36名，各期隨機分為3個治療組:舒洛地特治療組、纈沙坦治療組及聯(lián)合治療組，觀察期為6個月，觀察過程中定期檢測患者的血清白蛋白、24小時尿微量白蛋白定量、24小時尿蛋白定量、肝功能、腎功能、血脂、血壓、凝血功能、電解質(zhì)、尿腎損傷因子-1(kidneyinjurymolecule-1，KIM-1)及藥物不良反應。
　

9、　結果:
　　1.舒洛地特、纈沙坦在減少糖尿病腎病蛋白尿方面療效顯著。治療后各組患者24小時尿微量白蛋白定量、24小時尿蛋白水平明顯下降。其中DNⅢ期舒洛地特組、纈沙坦膠囊組和聯(lián)合治療組下降幅度分別為:37.8％、36.5％和62.3％，舒洛地特組與纈沙坦組下降幅度相比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），聯(lián)合治療組和兩組相比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。DNⅣ期舒洛地特組、纈沙坦膠囊組和聯(lián)合治療組下降幅度更為明顯，分別為:34

10、.6％、33.4％和58.2％，舒洛地特組與纈沙坦組下降幅度相比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），聯(lián)合治療組和兩組相比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。
　　2.治療后DNⅢ期三組和DNⅣ期三組尿KIM-1水平均有下降趨勢。其中，DNⅢ期舒洛地特組、纈沙坦組和聯(lián)合治療組下降幅度分別為:31％、29％和51％，聯(lián)合治療組與兩組相比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），舒洛地特組和纈沙坦組相比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。DNⅣ

11、期舒洛地特組、纈沙坦組下降和聯(lián)合治療組下降34％、32％和56％，聯(lián)合治療組與兩組相比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，舒洛地特組和纈沙坦組相比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。
　　3.各組患者肝腎功能、血脂水平、血壓、凝血功能在治療前后差異比較無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　4.DNⅢ期纈沙坦組出現(xiàn)高鉀血癥1例，DNⅣ期聯(lián)合治療組出現(xiàn)皮下出血點1例。
　　結論:
　　1.舒洛地特可降低DNⅢ期、Ⅳ期患