1、他克莫司（FK506）為一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，臨床用于預(yù)防和治療器官移植病人的排斥反應(yīng)。FK506的治療窗很窄，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異大，常需血藥濃度監(jiān)測(cè)。本研究的目的是考察該藥在中國(guó)肝移植患者中的群體藥物動(dòng)力學(xué)特征。 藥物的群體藥物動(dòng)力學(xué)研究可全面的反映治療藥物在不同群體患者中個(gè)體過(guò)程的差異，此為制定治療藥物用于不同群體的合理治療方案提供可靠的依據(jù)。目前采用NONMEM（nonlinear mixed effect m

2、odel）法進(jìn)行群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的分析，NONMEM法優(yōu)點(diǎn)為雖要求病例數(shù)多，但每名患者取血點(diǎn)少，適合于群體藥物動(dòng)力學(xué)模型的研究，同時(shí)NONMEM軟件中POSTHOC子程序可估算患者個(gè)體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，因此可制定合理的個(gè)體化給藥方案。 本文建立了FK506的群體藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，編寫(xiě)程序生成數(shù)據(jù)文件，以供NONMEM程序分析使用。收集來(lái)自上海市第一人民醫(yī)院和長(zhǎng)征醫(yī)院的67例服用FK506的肝移植患者病例，準(zhǔn)確記錄其生理、病理和用

3、藥情況，并采集其702個(gè)穩(wěn)態(tài)谷濃度的血樣，用Imx法進(jìn)行血藥濃度的測(cè)定，對(duì)結(jié)果用NONMEM法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，研究患者年齡、性別、體重、日劑量和合并使用其他藥物等對(duì)該藥藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響以及患者個(gè)體間、個(gè)體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，篩選出對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)有影響的固定效應(yīng)，建立FK506群體藥物動(dòng)力學(xué)模型，另外將26例數(shù)據(jù)用于對(duì)該模型驗(yàn)證。在判斷模型的穩(wěn)定性和有效性后合并擬合，獲得FK506最終群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。數(shù)據(jù)分析采用一房室開(kāi)放模型

4、和一級(jí)吸收和消除的藥動(dòng)學(xué)模型，并按照文獻(xiàn)值固定表觀分布體積、吸收速率常數(shù)和生物利用度常數(shù)，最終擬合模型為： CL=2.37·Dose0.542·WT0.732·Age·1.23MYC·1.67LAM·1.46INS上式中各參數(shù)的含義如下： CL：清除率（單位：L·hr-1） Dose：日劑量（單位：mg/kg） WT：體重（單位：kg） 年齡大于45歲時(shí)，Age=0.836；年齡在4~10歲之間，

5、Age=1.49；其余情況Age=1合用霉酚酸酯時(shí)，MYC=1，否則MYC=0合用拉米夫定時(shí)，LAM=1，否則LAM=0合用胰島素時(shí)，INS=1，否則INS=0研究表明，F(xiàn)K506的CL隨體重和劑量的增加而增加，合用霉酚酸酯、拉米夫定和胰島素不影響FK506的CL。 此外，性別、合用格列喹酮均不影響FK506的清除率。模型結(jié)果還表明：模型的個(gè)體間變異系數(shù)為15％，殘差的標(biāo)準(zhǔn)差為0.829μg/ml。 用另一組26名肝移植