1、原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率逐年升高?，F(xiàn)有治療手段僅能在部分早期患者得到理想療效。介入TACE術(shù)是無(wú)法手術(shù)切除及術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌患者首選治療方式，但長(zhǎng)期療效欠佳，亟待解決。TACE術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)制，可能與TACE術(shù)后肝臟及腫瘤組織缺氧導(dǎo)致VEGF表達(dá)增加，進(jìn)而促使腫瘤新生血管增加有關(guān)。目前研究熱點(diǎn)分子靶向藥物的治療機(jī)理正是針對(duì)這點(diǎn)。大部分肝癌患者有不同程度肝硬化基礎(chǔ)，分子靶向藥物阻止腫瘤新生血管形成的同時(shí)是

2、否也抑制肝硬化肝臟的新生血管形成，并造成肝臟血流灌注的改變，進(jìn)而影響肝功能？另外TACE術(shù)后肝臟VEGF表達(dá)的變化情況與CT灌注的聯(lián)系，在應(yīng)用了分子靶向藥物后變化又是如何？本研究針對(duì)上述問(wèn)題，以CT灌注方法結(jié)合免疫組化來(lái)進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)應(yīng)用分子靶向藥物對(duì)正常肝臟、肝硬化及肝腫瘤TACE術(shù)后血流灌注的改變，并針對(duì)以前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中肝VX2轉(zhuǎn)移瘤建模及后繼肝動(dòng)脈插管技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)，減少原有肝臟腫瘤模型建立時(shí)的并發(fā)癥，有利于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行和對(duì)臨床實(shí)

3、踐的模擬。 目的： 探討CT導(dǎo)引下穿刺法建立肝臟腫瘤動(dòng)物模型和經(jīng)胃十二指腸動(dòng)脈逆行肝動(dòng)脈插管法在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用。 材料和方法： 47只新西蘭大白兔，行CT導(dǎo)引下肝穿刺VX2瘤種植；26只兔VX2肝瘤模型經(jīng)胃十二指腸動(dòng)脈逆行肝動(dòng)脈插管行造影和栓塞。 結(jié)果： 47只兔中36只肝內(nèi)種植腫瘤成功，其中2只兔出現(xiàn)肝內(nèi)兩個(gè)病灶，另7只兔未發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)及腹腔內(nèi)出現(xiàn)腫瘤；2只兔在肝臟包膜外和腹壁之間發(fā)現(xiàn)腫瘤

4、；2只兔肝內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成，但腸系膜及大網(wǎng)膜發(fā)現(xiàn)大片腫瘤形成。CT導(dǎo)引下肝葉穿刺VX2瘤種植法成功率為76.6％。26只兔行開(kāi)腹胃十二指腸動(dòng)脈逆行肝動(dòng)脈插管造影和栓塞術(shù)，成功22例，分別有2只兔因術(shù)中胃十二指腸動(dòng)脈離斷及1只兔由于導(dǎo)管強(qiáng)行進(jìn)入引起肝固有動(dòng)脈損傷性血管瘤形成，致使手術(shù)無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行；另有1只兔因過(guò)度栓塞于術(shù)后第一天死亡。此技術(shù)成功率為84.6％。 結(jié)論： CT導(dǎo)引下穿刺種植肝VX2腫瘤法和胃十二指腸動(dòng)脈逆行

5、肝動(dòng)脈插管法均在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠得到理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，是介入放射學(xué)方法在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的新應(yīng)用，值得推廣。 目的： 評(píng)價(jià)celecoxib和sorafenib對(duì)正常大鼠肝臟及肝硬化大鼠肝臟血流灌注的影響。 材料與方法： 雄性清潔級(jí)SD大鼠75只，隨機(jī)分為A組(n=14)為藥物組，B組(n=14)為肝硬化組，C組(n=47)為肝硬化+藥物組。A、C兩組內(nèi)分為celecoxib和sorafenib兩層。B、C兩組大鼠

6、以CCl4+高膽固醇及無(wú)水乙醇飲食法形成肝硬化模型。成模后分別與第21天行CT灌注掃描。第21天取血行生化檢驗(yàn)。所有動(dòng)物于第21天處死，肝臟行普通病理及免疫組化，觀測(cè)MVD及VEGF。 結(jié)果： celecoxib和sorafenib對(duì)正常大鼠肝臟血流灌注和組織無(wú)明顯影響。B組大鼠肝硬化成模12只，其中肝硬化早期5只，中期3只，晚期4只：C組大鼠肝硬化成模42只，早期17只，中期15只，晚期10只。CC組大鼠總肝灌注量較

7、B組大鼠增加，門(mén)脈灌注量有所增加，MVD和VEGF較B組大鼠無(wú)明顯改變。CS組大鼠肝硬化程度與B組近似，但門(mén)脈灌注量較B組大鼠有下降，以肝硬化晚期為著，晚期總肝灌注量出現(xiàn)下降趨勢(shì)，MVD及VEGF表達(dá)明顯減少。 結(jié)論： 兩種藥物對(duì)正常肝臟血流灌注無(wú)明顯影響。COX—2抑制劑干預(yù)的肝硬化大鼠總肝灌注量及門(mén)靜脈血流灌注量均有所增加，和對(duì)照組對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CC組內(nèi)不同時(shí)期肝硬化大鼠的肝臟灌注無(wú)明顯差異。Sorafenib干

8、預(yù)的肝硬化大鼠總肝灌注量和門(mén)靜脈灌注量均有減少，尤在肝硬化晚期為著，MVD和VEGF表達(dá)均明顯下降。 目的： 評(píng)價(jià)celecoxib及sorafenib結(jié)合TAE術(shù)對(duì)兔VX2肝腫瘤的療效和肝臟血流灌注的影響 材料與方法： 36只兔VX2肝腫瘤動(dòng)物隨機(jī)分為三組，A組為藥物干預(yù)組(n=10)，組內(nèi)再分為AC組(n=5)和AS組(n=5)，分別喂食celecoxib和sorafenib；B組為單純TAE組(n=

9、8)；C組為T(mén)AE+藥物組(n=18)，組內(nèi)再分為CC組(n=9)和CS組(n=9)，分別在TAE術(shù)后喂養(yǎng)celecoxib和sorafenib。 A組動(dòng)物分別在喂藥前1天、喂藥后第1、15天行CT灌注掃描。A組動(dòng)物在行第二次CT灌注掃描后處死，肝臟行普通病理及免疫組化。 B、C組動(dòng)物共26只，均行經(jīng)胃十二指腸動(dòng)脈逆行肝動(dòng)脈插管造影及栓塞術(shù)。B、C組動(dòng)物在TAE術(shù)后第1、15天行CT灌注掃描。B、C組動(dòng)物在TAE術(shù)后

10、第15天處死，肝臟行普通病理及免疫組化檢查。 結(jié)果： B、C組共26只兔行經(jīng)胃十二指腸動(dòng)脈逆行插管肝動(dòng)脈造影及栓塞術(shù)，其中22只兔取得成功，成功率約為84.6％。 AC組動(dòng)物肝臟CT灌注呈肝動(dòng)脈血流灌注量增加，總肝灌注量增加。第1天和第15天無(wú)明顯差異。瘤周肝組織內(nèi)VEGF表達(dá)強(qiáng)烈，瘤內(nèi)VEGF較弱。 AS組動(dòng)物第1天肝臟各灌注參數(shù)與服藥前無(wú)明顯改變，但在第15天總肝灌注量增加，肝動(dòng)脈灌注量增加。門(mén)

11、脈灌注量無(wú)明顯改變。瘤周肝組織內(nèi)VEGF表達(dá)強(qiáng)，較AC組明顯減弱。 B組動(dòng)物TAE術(shù)后第一天，肝動(dòng)脈灌注量及總肝灌注量下降，門(mén)脈灌注量改變不明顯。第十五天肝動(dòng)脈灌注量較第一天明顯恢復(fù)，總肝灌注量接近正常。瘤內(nèi)VEGF也有表達(dá)，較瘤周弱，但第15天較前明顯表達(dá)增加。 CC組動(dòng)物TAE術(shù)后第一天肝動(dòng)脈灌注量及門(mén)脈灌注量有所下降，均比B組第一天輕微。在第十五天肝動(dòng)脈灌注量基本恢復(fù)術(shù)前水平，總肝灌注量無(wú)明顯改變。

12、CS組動(dòng)物術(shù)后第一天肝動(dòng)脈灌注量明顯下降，總肝灌注量下降，門(mén)脈灌注量無(wú)明顯改變。第十五天肝動(dòng)脈灌注量增加，總肝灌注量回復(fù)術(shù)前水平，門(mén)脈灌注量較前明顯下降。瘤周肝組織及瘤內(nèi)VEGF及MVD較前幾組動(dòng)物明顯減少。 結(jié)論： TAE術(shù)后肝動(dòng)脈灌注量和總肝灌注量明顯下降。TAE術(shù)后晚期肝動(dòng)脈灌注量與總肝灌注量較前恢復(fù)。 COX—2抑制劑在TAE術(shù)早期可減少肝動(dòng)脈灌注量和總肝灌注量的下降程度，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但在晚期肝動(dòng)脈

13、灌注量和總肝灌注量基本恢復(fù)，提示COX-2抑制劑可在TAE術(shù)后早期應(yīng)用減少TAE對(duì)肝臟的損傷，遠(yuǎn)期無(wú)明顯抑制VEGF表達(dá)的作用。 Sorafenib在TAE術(shù)后早期對(duì)肝臟血流灌注無(wú)明顯改變，晚期通過(guò)抑制VEGF表達(dá)，減少M(fèi)VD來(lái)達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的可能。門(mén)脈灌注量明顯下降，肝動(dòng)脈灌注明顯上升。Sorafenib抑制TAE術(shù)后VEGF在瘤內(nèi)和瘤周肝組織的過(guò)度表達(dá)。 CT灌注掃描能反映分子靶向藥物治療腫瘤時(shí)對(duì)肝臟及腫