1、背景 研究認為阿爾茨海默病(AD)是一種失連接綜合征，并獲得了神經(jīng)病理、電生理、神經(jīng)影像方面的證據(jù)支持這一假說；AD病理標志物神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑破壞神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致神經(jīng)環(huán)路和傳導(dǎo)束的減弱，這種減弱可以通過減低的突觸密度和軸索的丟失來量化。靜息狀態(tài)功能磁共振(fMRI)低頻信號波動(LFF)提供了實用的探索遠距離的不同腦區(qū)間功能連接性(或連通性)的方法，功能一致的腦區(qū)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)存在同步的LFF，即同步活動；近來的研究發(fā)

2、現(xiàn)同步LFF在睡眠和麻醉狀態(tài)仍然存在，目前認為靜息狀態(tài)fMRI的同步LFF反映了腦功能區(qū)生理性的自發(fā)的同步活動，靜息狀態(tài)默認功能網(wǎng)絡(luò)可能是神經(jīng)認知網(wǎng)絡(luò)活動的重要基礎(chǔ)和來源。研究顯示在早期AD的腦內(nèi)網(wǎng)絡(luò)的連通性發(fā)生了減低，默認網(wǎng)絡(luò)內(nèi)后扣帶回、海馬、前額葉內(nèi)側(cè)區(qū)、楔前葉等腦區(qū)的功能連通性減低，認為靜息狀態(tài)fMRI是探索AD腦功能障礙一個適宜的方法。但是目前僅有少數(shù)幾篇研究報道，其結(jié)果尚不一致，關(guān)于阿爾茨海默病的腦區(qū)間的功能連接性變化的很多秘

3、密還未知，早期AD的腦默認網(wǎng)絡(luò)的連通性究竟發(fā)生了什么樣的變化？功能連通性減弱或斷裂后其腦功能如何進行重塑代償？AD中期和重度期默認網(wǎng)絡(luò)的連通性會發(fā)生什么樣的變化？本課題為解決和回答這些疑惑進行探索。我們用一個時程相關(guān)方法(temporal correlation)提取fMRI低頻波動信號中后扣帶回相關(guān)的默認網(wǎng)絡(luò)，比較正常老年人和輕、中、重度期AD患者的網(wǎng)絡(luò)連通性的變化：通過本研究揭示AD腦功能的退變途徑機制。 第一部分

4、正常老年人靜息狀態(tài)腦功能磁共振的默認網(wǎng)絡(luò)研究 目的：探討正常老年人靜息狀態(tài)下的功能磁共振(fMRI)默認網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及意義。 方法：正常健康老年受試者16人，接受靜息fMRI掃描；通過時程相關(guān)方法檢測fMRI數(shù)據(jù)低頻波動信號中以后扣帶回為種子區(qū)的默認網(wǎng)絡(luò)，相關(guān)系數(shù)經(jīng)SPM2軟件隨機效應(yīng)單樣本t統(tǒng)計檢驗，激活腦區(qū)閾值設(shè)為經(jīng)校正的P<0.001，激活象素范圍>5。 結(jié)果：與后扣帶回相關(guān)的靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)連接的腦區(qū)有：前額葉內(nèi)

5、側(cè)區(qū)、海馬、顳極、顳中上回、丘腦枕部、楔葉及楔前葉、視皮層、頂下小葉。海馬區(qū)和頂下小葉呈側(cè)化性激活。 結(jié)論：正常老年人存在基本完整的靜息狀態(tài)fMRI默認網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其部分呈側(cè)化性可能是與老年期腦功能重塑有關(guān)。 第二部分 輕度阿爾茨海默病靜息狀態(tài)磁共振后扣帶回功能連通性的變化 目的：利用靜息狀態(tài)功能磁共振(fMRI)研究早期阿爾茨海默病的后扣帶回相關(guān)的靜息腦網(wǎng)絡(luò)連通性是如何變化的。 材料與方法：運用f

6、MRI研究了16例輕度AD和16名健康對照者的在靜息狀態(tài)PCC的功能連通性。與PCC有功能連通性的腦區(qū)是通過檢測低頻波動信號的時程相關(guān)性獲得的。應(yīng)用通用的SPM2圖像統(tǒng)計軟件隨機效應(yīng)t檢驗處理相關(guān)系數(shù)，計算組內(nèi)連接性激活圖和組間連通性差異，組內(nèi)激活區(qū)閾值設(shè)置：P<0.001(校正)，象素范圍>5；組間比較的激活區(qū)閾值設(shè)置：P<0.01(校正)，象素范圍>5 結(jié)果：正常老年人與輕度AD的組內(nèi)分析分別顯示了相似的默認網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，靜息狀

7、態(tài)網(wǎng)絡(luò)連接的腦區(qū)有：前額葉內(nèi)側(cè)區(qū)、海馬、顳極、顳中上回、丘腦枕部、楔葉及楔前葉、視皮層、頂下小葉。通過比較患者組和對照組連通性激活的腦區(qū)差異顯著性，我們發(fā)現(xiàn)與PCC有功能連通性減弱的腦區(qū)包括：前額葉內(nèi)側(cè)區(qū)、楔前葉、雙側(cè)視皮質(zhì)、雙側(cè)顳下回、左側(cè)海馬、右側(cè)丘腦、右側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)；同時我們也發(fā)現(xiàn)了偏左側(cè)化連通性增高的腦區(qū)，這些腦區(qū)包括前額葉內(nèi)側(cè)區(qū)、左側(cè)顳下回、左側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)及左側(cè)中央前區(qū)。 結(jié)論：與后扣帶回相關(guān)的靜息狀

8、態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)連通性減低與AD早期情節(jié)記憶損害和高級視覺功能損害有關(guān)系，輕度AD保留著功能連接的重塑性以便維持腦功能。靜息狀態(tài)fMRI是探索AD腦功能機制一個適宜的方法。 第三部分 連續(xù)階段的阿爾茨海默病靜息狀態(tài)磁共振后扣帶回功能連通性變化的研究 目的：闡明阿爾茨海默病(AD)連續(xù)的的輕、中、重度分期中，靜息fMRI后扣帶回相關(guān)的腦默認網(wǎng)絡(luò)的功能連接性減低或斷裂以及功能代償情況，展示其發(fā)展軌跡，揭示AD病情進展的機制。

9、 材料與方法：受試者共4組，包括39例阿爾茨海默病患者和16例正常對照，患者組按照簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)和臨床癡呆評定量表(CDR)被分為早期或輕度、中度和重度三組，每組分別包括16、11、12例患者。正常對照組與3個患者組的性別、年齡、教育程度患者組相近；對受試者進行靜息狀態(tài)功能磁共振(fMRI)掃描，以后扣帶回為感興趣區(qū)，利用時程相關(guān)方法分析fMRI數(shù)據(jù)低頻波動信號，用閾值化的相關(guān)系數(shù)表現(xiàn)激活掩膜像，統(tǒng)計分析使用SPM

10、2軟件隨機效應(yīng)單樣本t檢驗做組內(nèi)分析，雙樣本t檢驗做組間分析。 結(jié)果： 1.在單樣本組內(nèi)檢驗，經(jīng)過校正的P<0.001、體素范圍>5的激活統(tǒng)計閾值下，分別得到正常對照組、輕度AD、中度AD、重度AD組的靜息fMRI默認腦功能網(wǎng)絡(luò)保；對照組正常老年人表現(xiàn)了基本完整的靜息狀態(tài)fMRI默認網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其網(wǎng)絡(luò)連接的腦區(qū)包括：后扣帶回、前額葉內(nèi)側(cè)區(qū)、海馬、顳極、顳中上回、丘腦枕部、楔葉及楔前葉、視皮層、頂下小葉；海馬區(qū)和項下小葉呈側(cè)

11、化性激活。直接觀察顯示輕度AD組默認網(wǎng)絡(luò)顯示與正常對照組相似，中度AD組和重度AD組的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成區(qū)明顯逐漸減少，激活面積減小，重度AD組默認網(wǎng)絡(luò)僅包括了后扣帶回、前額葉內(nèi)側(cè)區(qū)、顳中上回、視皮層、顳極。 2.在雙樣本組間檢驗：失連接性腦區(qū)。經(jīng)過錯誤檢出率(FDR)校正的P<0.01、體素范圍>5的激活統(tǒng)計閾值下，用對照組分別與輕度AD、中度AD、重度AD組對比，這個比較指正常老年人網(wǎng)絡(luò)腦內(nèi)連接性顯著大于AD組連接性的腦區(qū)，或者AD組

12、的網(wǎng)絡(luò)連接性減低的腦區(qū)。在輕度AD組發(fā)現(xiàn)前額葉內(nèi)側(cè)區(qū)、兩側(cè)視皮層、顳下回、楔前葉、右側(cè)海馬、右側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)與后扣帶回連接減弱；視覺觀察發(fā)現(xiàn)中度AD組和重度AD組這些失連接性的腦區(qū)范圍加速擴大，其在重度AD組以前額葉內(nèi)側(cè)區(qū)、楔葉及楔前葉為顯著。 3.在雙樣本組間檢驗：連接性代償?shù)哪X區(qū)。經(jīng)過錯誤檢出率(FDR)校正的P<0.01、體素范圍>5的激活統(tǒng)計閾值下，分別用輕度AD、中度AD、重度AD組比較對照組，這個對比意指AD組腦網(wǎng)絡(luò)

13、內(nèi)連接性顯著大于老年人連接性的腦區(qū)，即功能代償區(qū)，發(fā)現(xiàn)輕度AD組的腹側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)區(qū)、雙側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)、左側(cè)中央前運動區(qū)、左側(cè)基底節(jié)區(qū)顯示連通性增高，代償活動呈左側(cè)偏側(cè)化；直接觀察發(fā)現(xiàn)中度和重度AD組功能代償區(qū)由偏側(cè)性進展為雙側(cè)，代償性腦區(qū)明顯逐步擴大，主要位于雙側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)、中央前運動區(qū)、左側(cè)基底節(jié)及頂下小葉。 結(jié)論： 1.阿爾茨海默病是一種失連接綜合征，其靜息fMRI默認網(wǎng)絡(luò)與后扣帶回相關(guān)的功能連接性出現(xiàn)減低甚至分裂