1、肺癌是最常見惡性腫瘤，并逐漸成為包括中國、美國等世界其他國家死亡率最高的癌癥。目前對早期肺癌的預防和治療雖然已經取得很大進展，但治療效果與預后仍欠佳，為預防和攻克肺癌，需要進一步探索腫瘤發(fā)病機理和找尋更多新藥物進行靶向治療。
　　正常的肺上皮細胞通過有序的細胞周期來調控細胞生長、分裂和DNA合成，一旦這種正常調控紊亂，細胞將向惡性程度演化，最終誘發(fā)腫瘤產生。Cyclin D1（CCND1編碼）為細胞周期G1期的關鍵調控蛋白，通過與

2、CDK4/6激酶形成復合物使Rb的Ser/Thr殘基磷酸化，使細胞周期從G1期向S期轉換。Cyclin D1在肺癌樣本中表達異常且其過表達與預后差相關聯，因此Cyclin D1可以作為肺癌靶向治療的一個靶點。在此基礎上，我們尋找并發(fā)現中藥來源的小分子化合物GEA能夠抑制多種肺癌細胞系增殖而對正常肺成纖維細胞和上皮細胞敏感性較差，且GEA可以促進Cyclin D1降解，抑制CDK2激酶活性，最終導致周期阻滯于G1期。通過GSK3β抑制劑或

3、者siRNA可以抑制GEA引起的Cyclin D1降解，運用蛋白酶體抑制劑進一步發(fā)現GEA是通過泛素-蛋白酶體途徑降解CyclinD1。有趣的是，我們還發(fā)現GEA可以促進肺癌細胞自噬，并抑制PTEN/AKT/mTOR信號通路。這些都說明GEA能夠下調Cyclin D1和誘導自噬，具有潛在的肺癌治療應用前景。
　　除小分子化合物的肺癌靶向治療外，我們還進一步研究了環(huán)境因素相關肺癌的發(fā)病機制。位于我國云南省東北部的宣威地區(qū)是當地主要產

4、煤區(qū)（特別是煙煤），其肺癌發(fā)病率居全國最高并呈逐年增高趨勢，室內燃煤空氣污染是其主要致病因素，因此該地區(qū)肺癌病人樣本可以作為研究環(huán)境誘發(fā)肺癌機制的良好對象。通過對14對非小細胞肺癌病人組織DNA以及匹配癌旁組織DNA進行高通量全基因組測序分析，發(fā)現大量與肺癌發(fā)生相關的突變、插入/缺失、染色體重排和拷貝數變化等。通過擴大樣本驗證，我們發(fā)現了一些該地區(qū)特有的突變基因，其中，通過siRNA干擾的方法沉默CACNA1E基因表達，能夠顯著抑制肺癌