1、雖然目前對腦缺血缺氧疾病所造成的神經(jīng)元損傷的機(jī)制已經(jīng)有了大量深入的研究，然而卻多集中在缺氧發(fā)生后神經(jīng)細(xì)胞本身的繼發(fā)損傷變化，近來對神經(jīng)細(xì)胞損傷的觸發(fā)因素尤其是缺氧時(shí)突觸前谷氨酸釋放大量增多的現(xiàn)象越來越重視。然而由于缺氧導(dǎo)致突觸前谷氨酸釋放增多的機(jī)制非常復(fù)雜，因此仍有許多問題有待闡明。其中缺氧時(shí)突觸前自由基的大量產(chǎn)生已經(jīng)被認(rèn)為是突觸前功能異常的重要因素之一，然而目前對缺氧情況下突觸前自由基的研究主要集中在經(jīng)典自由基氧化還原理論上，而對自由

2、基發(fā)揮的作用以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并不清楚，而且自由基與缺氧時(shí)突觸前谷氨酸釋放增多現(xiàn)象之間的聯(lián)系也有待探討。因此本課題采用生化、膜片鉗、藥理、激光共聚焦、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)系統(tǒng)研究了缺氧時(shí)突觸前自由基的變化與谷氨酸釋放增加之間的關(guān)系及突觸內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)在化學(xué)性缺氧情況下，突觸前的谷氨酸遞質(zhì)的釋放能夠大量增加，而且這種增加作用是通過兩條并行的途徑實(shí)現(xiàn)，即通過產(chǎn)生氧自由基--過氧化氫--攻擊突觸前NMDA受體--突觸內(nèi)鈣離子濃度增高的通路

3、以及產(chǎn)生脂質(zhì)過氧自由基--抑制ATP合酶活性的通路，而且這兩條并行的通路之間還能夠通過鈣離子產(chǎn)生crosstalk的聯(lián)系，其中第一條通路產(chǎn)生的鈣離子增高能夠通過抑制第二條通路中的ATP合酶來放大其增加谷氨酸釋放的效應(yīng)。本課題的研究在理論上可以進(jìn)一步弄清缺氧導(dǎo)致突觸前谷氨酸釋放增多的突觸內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，為缺氧情況下突觸前新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑提供線索，同時(shí)可以為臨床上對腦中風(fēng)的治療提供新的突觸前治療的理論基礎(chǔ)，并可以從突觸前信號轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂出發(fā)，為