1、腺樣囊性癌(adenoidcysticcarcinoma，ACC)是涎腺最常見的惡性腫瘤之一，占全部涎腺惡性腫瘤的27％，占頭頸部惡性腫瘤的1％。腺樣囊性癌侵襲性強(qiáng)，容易侵犯血管和神經(jīng)，易于復(fù)發(fā)和早期出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期生存率低。如何有效地預(yù)防和治療腺樣囊性癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，深入研究腺樣囊性癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子調(diào)控機(jī)制，尋找有效靶點(diǎn)，進(jìn)而阻斷其關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可能成為預(yù)防和治療腺樣囊性癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的新方法。 腫瘤的發(fā)生涉及

2、多種細(xì)胞事件及生理過程，其中細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常起著重要作用。Ras/Raf/MEK/ERK通路(ERKs信號(hào)傳導(dǎo)通路)是一個(gè)典型的將細(xì)胞外信號(hào)向細(xì)胞核內(nèi)傳遞并刺激核內(nèi)轉(zhuǎn)錄增加的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，研究顯示ERK1/2(extracellularsignal-regulatedkinase，ERK)在肝癌、乳腺癌、頭頸部鱗癌、前列腺癌及腎癌等多種惡性腫瘤組織與細(xì)胞系中異常表達(dá)或活性增強(qiáng)，提示ERK通路調(diào)控異常與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；因此目

3、前有關(guān)ERK抑制劑的研究較多，其中PD98059可特異性阻斷ERK上游分子MEK對(duì)ERK1/2的磷酸化活化，是體外研究ERK通路在細(xì)胞中作用的理想阻斷劑。 本研究從體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來探討ERK抑制劑PD98059對(duì)涎腺腺樣囊性癌肺高轉(zhuǎn)移細(xì)胞(ACC-M)增殖和裸鼠實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移的作用。1.用免疫細(xì)胞化學(xué)SP法來檢測ACC-M細(xì)胞中磷酸化ERK1/2的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ERK1/2在ACC-M細(xì)胞的胞漿中陽性表達(dá)；將不同濃度(0、12.5

4、、25、50、100μmol/L)的PD98059作用于ACC-M細(xì)胞，結(jié)果ACC-M細(xì)胞增殖受到不同程度的抑制，其中100μmol/L與對(duì)照組間存在顯著差異(P＜0.05)。2.通過裸鼠尾靜脈內(nèi)注射ACC-M細(xì)胞建立腺樣囊性癌實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移模型，6周后經(jīng)腹腔注射0.1mg/kgPD98059，每周2次，連續(xù)注射4周后全部處死，完整取出肺組織，肉眼和組織學(xué)觀察裸鼠實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移情況。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組肺標(biāo)本表面可見大小、數(shù)量不等的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，

5、結(jié)節(jié)數(shù)量在1-13個(gè)之間；結(jié)節(jié)大者直徑達(dá)5-6mm，小者粟粒大?。唤Y(jié)節(jié)呈圓形或橢圓形，灰白色，略透明。結(jié)合肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)大小和數(shù)目將肺轉(zhuǎn)移灶按輕重程度分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組中Ⅲ級(jí)肺轉(zhuǎn)移灶的例數(shù)少于對(duì)照組。肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)鏡下表現(xiàn)為：肺組織內(nèi)可見多個(gè)大小不一的腫瘤轉(zhuǎn)移灶，腫瘤細(xì)胞異形性明顯，核漿比例較大，胞核濃染，異常核分裂相明顯。3.通過在裸鼠背部注射ACC-M細(xì)胞建立腺樣囊性癌移植瘤模型，測量移植瘤體積變化，接種5周后處死裸鼠，分離出