1、中山大學(xué)碩士學(xué)位論文水蛭素抗凝血酶治療大鼠腦缺血后腦水腫的實(shí)驗(yàn)研究姓名：李梅申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：神經(jīng)病學(xué)指導(dǎo)教師：邢詒剛20040330韭爛巍垃越壹睦盜痘左照膻墊血壓煞盔勝鰉塞翌嬰寶亟堂垃j金塞血或加入凝血酶原復(fù)合物的血漿注入大鼠基底節(jié)區(qū)可誘發(fā)腦水腫，而將同樣未凝血的血漿或凝血后產(chǎn)生的血清注人大鼠腦內(nèi)卻未能誘發(fā)腦水腫。另一方面，如果在全血中加入特異性的凝血酶抑制劑水蛭素(hirudin)，進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，則腦水腫亦不會(huì)出現(xiàn)。Xi及其

2、他學(xué)者用肝素、aNAPAP等抗凝劑、凝血酶抑制劑后，能有效地抑制水腫的產(chǎn)生。這一系列試驗(yàn)證明了腦出血后血漿和血細(xì)胞共同作用釋放的凝血酶在腦水腫發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。Lee等在c6膠質(zhì)瘤的培養(yǎng)液中加入凝血酶，24小時(shí)后測(cè)定標(biāo)志細(xì)胞損傷的乳酸脫氫酶的濃度，發(fā)現(xiàn)其隨凝血酶劑量的增加而增加，證實(shí)了凝血酶對(duì)腦細(xì)胞的毒性作用。許多研究表明凝血酶是一種前炎癥因子，上調(diào)多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。近年來的體內(nèi)、體外研究均表明凝血酶通過激活酪氨酸

3、激酶和細(xì)胞骨架蛋白R(shí)hoA誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。凝血酶對(duì)細(xì)胞的毒性作用很可能是通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的。凝血酶通過位于血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的凝血酶受體形成直接的毒性作用。各器官微血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)凝血酶的反應(yīng)性不同，而腦部的內(nèi)皮細(xì)胞顯示出對(duì)微小摩爾量凝血酶即反應(yīng)出顯著的形態(tài)學(xué)改變。血腦屏障也存在凝血酶的作用位點(diǎn)。Nagy等證明凝血酶可能通過激活凝血酶受體使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，間隙增大，緊密連接

4、開放，增加血腦屏障的通透性。Kevin在研究中發(fā)現(xiàn)，腦組織中注入凝血酶后可破壞血腦屏障。血腫形成24h后，同側(cè)大腦半球血腦屏障的滲透性明顯增高。正常動(dòng)物注入凝血酶可產(chǎn)生程度相同的血腦屏障破壞，提示凝血酶在血腦屏障破壞中起直接作用，而血腦屏障破壞是引起血管源性腦水腫的重要因素。上述結(jié)果表明，凝血酶對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用和對(duì)血腦屏障的破壞可能是腦水腫形成的重要機(jī)制之一。研究表明，凝血酶符合神經(jīng)毒性介質(zhì)的條件，腦和脊髓組織中含有大量的凝血酶結(jié)合