1、蛋白質(zhì)的緩釋載體研究是藥劑學(xué)與組織工程領(lǐng)域非常重要的方向。智能的可降解水凝膠微粒是非常有前途的一類載體，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道并不多見(jiàn)。而且相應(yīng)的包裹蛋白質(zhì)的技術(shù)也是一難點(diǎn)。本文的創(chuàng)新之處在于制備了一新型的可用于蛋白質(zhì)藥物緩釋載體的溫敏性可降解的凝膠微粒，并提出一新穎的利用凝膠的溫敏性控制蛋白質(zhì)包裹和釋放的后包裹技術(shù)，巧妙解決了包裹藥物時(shí)凝膠網(wǎng)絡(luò)孔徑過(guò)小使載藥量過(guò)低或釋放時(shí)網(wǎng)絡(luò)孔徑過(guò)大而易滲漏的矛盾。 本文以生物相容性良好的Pluron

2、icF127和可降解的聚酯為原料，通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合和酰氯化合成了具有反向溫敏性可降解的大分子單體。并以此為原料，制備了一系列具有不同溶脹比，網(wǎng)絡(luò)孔徑和降解速率的溫敏性可降解水凝膠薄膜。在4℃下的溶脹比可從10.0到18.9，在37℃的PBS中的降解速率可從1.5天到50天任意調(diào)節(jié)。相轉(zhuǎn)變溫度介于4℃(冰箱溫度)與37℃(人體溫)之間。該水凝膠薄膜在37℃下的溶脹比僅為在4℃下溶脹比的50％。提出了一種新穎的利用水凝膠的溫敏性進(jìn)行包裹蛋白質(zhì)藥

3、物的后包裹技術(shù)。在4℃時(shí)，水凝膠處于舒張狀態(tài)，進(jìn)行包裹蛋白質(zhì)；37℃下，水凝膠處于收縮狀態(tài)，釋放蛋白質(zhì)。該法避免了使蛋白質(zhì)變性失活的高溫或有機(jī)溶劑的使用。以血紅蛋白，牛血清白蛋白，胰島素，溶菌酶和細(xì)胞色素c為模型蛋白，研究了蛋白質(zhì)在水凝膠中的包裹與釋放行為。結(jié)果表明蛋白質(zhì)藥物以天然結(jié)構(gòu)被包裹進(jìn)水凝膠并從中釋放出來(lái)，由紅外光譜，拉曼光譜，紫外光譜以及圓二色譜加以證實(shí)。蛋白質(zhì)的載藥量很高，如血紅蛋白和牛血清白蛋白在溶脹比為17.7的水凝膠薄

4、膜中的載藥量分別為123mg/gdrygel和140mg/gdrygel。蛋白質(zhì)持續(xù)釋放直到水凝膠完全降解為水溶性的產(chǎn)物，釋放由降解和擴(kuò)散同時(shí)控制。 以上述大分子單體為原料，采用反相懸浮聚合的方法制備了溫敏性可降解的水凝膠微粒。針對(duì)該溫敏性大分子單體，提出一變溫反相懸浮聚合技術(shù)制備微凝膠。與恒溫法相比，該法適用范圍更廣，由該法制備的微凝膠粒徑分布較窄，具有更顯著的溫敏性，更適合做蛋白質(zhì)藥物的緩釋載體，利用上述的后包裹技術(shù)，牛血清

5、白蛋白的載藥量可達(dá)到82mg/gdrygel，突釋效應(yīng)很小，釋放由降解和擴(kuò)散同時(shí)控制。 考察了冷凍干燥法和丙酮逐級(jí)脫水真空干燥法對(duì)微凝膠結(jié)構(gòu)，溶脹比，粒徑分布，溫敏性及利用溫敏性后包裹蛋白質(zhì)及釋放行為的影響。結(jié)果表明丙酮逐步脫水真空干燥法能較好地保持微凝膠的溫敏性和形態(tài)，更適合微凝膠長(zhǎng)期穩(wěn)定的保存。紅外光譜，紫外光譜，拉曼光譜和圓二色譜證明蛋白質(zhì)以天然結(jié)構(gòu)被包裹進(jìn)丙酮逐級(jí)脫水真空干燥的微凝膠并從中釋放，釋放由降解和擴(kuò)散同時(shí)控制。