1、淀粉樣蛋白聚集性疾病是一種由蛋白質(zhì)通過非正常折疊后，在體內(nèi)逐漸形成纖維沉積所引起的疾病。目前已發(fā)現(xiàn)20多種淀粉樣疾病，如阿爾茲海默病、帕金森綜合癥以及2型糖尿病等。產(chǎn)生各種淀粉樣沉積的蛋白質(zhì)稱為淀粉樣蛋白，常見的主要包括阿爾茲海默病中的beta淀粉樣蛋白（amyloid beta，A），帕金森綜合癥中的突觸核蛋白（-synuclein）和2型糖尿病中的人胰島淀粉樣多肽（human islet amyloid polypeptide，hI

2、APP）等。
　　hIAPP是2型糖尿病患者胰島內(nèi)形成的淀粉沉積的主要組成之一。hIAPP能夠在體內(nèi)形成淀粉樣沉積，體現(xiàn)出較強的聚集能力，是截止到現(xiàn)在已知的聚集能力最強的淀粉樣多肽之一。一般情況下，hIAPP具有減緩腸胃食物排空，降低食欲等正常功能，同時能與胰島素、胰高血糖素等激素一起準(zhǔn)確調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖水平等功能。在病理條件下，hIAPP在胰島形成的淀粉樣沉積能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及線粒體損傷等方式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡、破

3、壞胰島正常生理作用，最終引發(fā)2型糖尿病病變。因此，hIAPP在特殊條件下誘發(fā)的胰島內(nèi)纖維聚集被認(rèn)為是T2DM的主要致病原因之一。
　　目前越來越多的研究逐漸轉(zhuǎn)移到淀粉樣蛋白聚集抑制劑方面，不僅因為聚集抑制劑在預(yù)防及治療淀粉樣疾病方面的潛在作用，同時抑制劑的研究還有利于淀粉樣蛋白聚集具體機制的研究。目前已有大量關(guān)于阿爾茲海默病中beta-amyloid（Aβ）聚集抑制劑的研究，其中一些抑制劑已經(jīng)處于臨床Ⅱ期或Ⅲ期研究階段，如沒食子兒

4、茶素沒食子酸酯（EGCG）、PTB2和RS0406等。而目前，國內(nèi)外對于hIAPP的聚集抑制劑研究則較少。因此，在本論文中，將研究一些天然產(chǎn)物及中藥活性成分對hIAPP聚集性的影響。
　　咖啡酸和綠原酸是咖啡中的主要活性成分。流行病學(xué)研究顯示長期飲用咖啡與糖尿病患病風(fēng)險率成反比例關(guān)系。研究結(jié)果顯示，咖啡酸和綠原酸能夠顯著抑制hIAPP單體聚集以及延緩其聚集過程中二級結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變。利用光催化交聯(lián)反應(yīng)和動態(tài)光散射檢測，發(fā)現(xiàn)咖啡酸和綠原酸

5、能夠抑制人胰島淀粉樣多肽毒性寡聚體的形成。通過MTT細(xì)胞毒性實驗，發(fā)現(xiàn)咖啡酸和綠原酸能夠提高INS-1細(xì)胞存活率。
　　水飛薊賓是中藥水飛薊中的常見的主要組成之一。研究顯示水飛薊賓在抗癌和腫瘤預(yù)防以及抗糖尿病等方面顯示出良好的開發(fā)潛力，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、保健品、食品等產(chǎn)品中。本論文結(jié)果顯示水飛薊賓能夠通過阻礙hIAPP毒性寡聚體形成從而抑制其纖維形成以及提高INS-1細(xì)胞存活率。
　　丹參是治療糖尿病中藥復(fù)方的一種常見成

6、分，其主要活性組成為多酚類化合物丹酚酸B。研究表明丹酚酸B具有抗氧化以及改善細(xì)胞氧化應(yīng)激活等活性功能。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹酚酸B劑量依賴性地抑制hIAPP淀粉樣聚集同時能夠?qū)⒊墒斓睦w維降解成可溶性的無定形結(jié)構(gòu)。未修飾蛋白光催化交聯(lián)實驗顯示丹酚酸B能夠阻斷hIAPP的寡聚體形成。紅細(xì)胞溶血、POPG膜模擬實驗以及MTT等實驗顯示丹酚酸B可以通過緩解hIAPP誘導(dǎo)的細(xì)胞膜損傷及線粒體功能紊亂來提高INS-1細(xì)胞存活率。
　　本論文從常見中藥