1、目的 對接受α干擾素(interferon alpha，IFNa)治療的慢性乙型肝炎(chromc hepatitis B，CHB)病例，在治療結(jié)束后進(jìn)行長期隨訪，進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究下列問題：(1)IFNa治療CHB的遠(yuǎn)期療效及其影響因素；(2)與乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)感染相關(guān)的肝衰竭、失代償性肝硬化和原發(fā)性細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的發(fā)生情況及其與IFNα

2、療效的關(guān)系；(3)復(fù)發(fā)與相關(guān)的影響因素。 方法 523例CHB患者，均為1998年5月～2004年9月間在原第一軍醫(yī)大學(xué)(現(xiàn)為南方醫(yī)科大學(xué))南方醫(yī)院感染內(nèi)科住院或門診患者，診斷符合2000年西安會議制定的<<病毒性肝炎防治方案>><'[47]>。治療前1年內(nèi)均行肝穿刺活檢，肝組織石蠟包埋，連續(xù)切片，分別行HE和浸銀染色，明確診斷，并參照文獻(xiàn)[47]對肝組織炎癥活動度分級(Grading，G，G0～G4)和纖維化程度分期(

3、staging，S，S0～S4)。 治療方案：給予rIFN-αlb治療，每次5MU，每周3次，療程6～28(中位數(shù)9)個(gè)月，治療中每1～3個(gè)月檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)、HBV DNA、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B s antigen，HBsAg)、e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)，出現(xiàn)下列情形之一時(shí)終止治療：(1)嚴(yán)重不良反應(yīng)；(2)

4、聯(lián)合應(yīng)答；(3)雖未達(dá)聯(lián)合應(yīng)答，但療程超過6個(gè)月且血清HBV DNA定量連續(xù)2個(gè)月不再下降。 治療結(jié)束后至少每3個(gè)月復(fù)診，隨訪12個(gè)月，12個(gè)月以后至少每6個(gè)月復(fù)診，對規(guī)定時(shí)間內(nèi)未來醫(yī)院隨訪者上門隨訪，隨訪過程中肝炎活動者根據(jù)情況隨時(shí)調(diào)整隨訪時(shí)間。每次隨訪時(shí)擬檢查肝功能、HBV DNA、HBsAg、HBeAg、甲胎蛋白(AFP)、血常規(guī)及B型超聲等。 HBeAg陽性CHB在治療及隨訪中的療效判斷定義為：(1)聯(lián)合應(yīng)答(c

5、ombined response，CR)：HBeAg陰轉(zhuǎn)伴或不伴抗．HBe陽轉(zhuǎn)，血清HBV DNA消失(定量<1×10<'3>拷貝/ml)，ALT降至正常；(2)未聯(lián)合應(yīng)答(non-combined response，NCR)：上述三項(xiàng)未達(dá)仍何一項(xiàng)；(3)生化應(yīng)答(biochemical response，BR)：血清ALT、AST降至正常范圍；(4)病毒學(xué)應(yīng)答(viral response，VR)：血清HBV DNA消失(定量<1×1

6、0<'3>拷貝/ml)，且HBeAg陰轉(zhuǎn)伴或不伴抗-HBe陽轉(zhuǎn)；(5)治療末應(yīng)答(end-of-treatment response，EOTR)：治療結(jié)束時(shí)達(dá)聯(lián)合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)；(6)持續(xù)應(yīng)答(sustained response，SR)：隨訪6月時(shí)達(dá)聯(lián)合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)為SR6，隨訪12月時(shí)達(dá)聯(lián)合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)為SR<,12>，隨訪24月、36月、48月、60月時(shí)達(dá)聯(lián)合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)依次為SR<,24>、SR<,36>、SR<,44>、SR<,60>；(7)遠(yuǎn)

7、期應(yīng)答(remote response，RR)：隨訪結(jié)束時(shí)仍達(dá)聯(lián)合應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)；(8)復(fù)發(fā)：取得治療應(yīng)答者出現(xiàn)：檢測線以下的HBV DNA再次復(fù)現(xiàn)增高、已陰轉(zhuǎn)的HBeAg又復(fù)轉(zhuǎn)為陽性和降至正常的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)再次增高。HBeAg陰性CHB的療效判定除了HBeAg外，其它標(biāo)準(zhǔn)均與HBeAg陽性CHB相同。統(tǒng)計(jì)分析包括秩和檢驗(yàn)、x<'2>檢驗(yàn)、校正x<'2>檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、二分類多因素Logistic

8、回歸分析，均借助于SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包完成。 結(jié)果 523例患者，HBeAg陽性403例，HBeAg陰性120例。403例HBeAg陽性CHB中392例在治療前進(jìn)行了肝活檢，療程6～28月，中位數(shù)9.0月，平均10.2±4.4月。隨訪時(shí)間12～98月，中位數(shù)36.0月，平均38.3±20.0月。其EOTR、SR<,12>、SR<,24>、SR<,36>、SR<,48>、SR<,60>及RR分別是45.2％、42.

9、1％、41.7％、37.6％、42.9％、35.6％、39.8％，差異沒有顯著性(P=0.536)；HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別是52.6％、52.0％、55.2％、54.5％、58.8％、56.2％、56.4％，差異沒有顯著性(P=0.792)；AIT復(fù)常率分別是53.8％、51.3％、49.0％、47.5％、51.3％、39.7％、49.2％，差異沒有顯著性(P=0.380)；HBV DNA抑制率分別是48.0％、43.1％、43.4％、3

10、9.6％、45.4％、42.5％、40.6％，差異沒有顯著性(P=0.421)；HBsAg累計(jì)陰轉(zhuǎn)率分別是1.8％、4.1％、4.5％、6.1％、10.9％、9.6％、6.9％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，即隨著隨訪時(shí)間的延長，HBsAg陰轉(zhuǎn)率增高。單因素分析顯示：IFNα治療HBeAg陽性CHB的EOTR的影響因素有性別(女性高于男性)、ALT水平(高者應(yīng)答率高，低者應(yīng)答率亦低)和HBV DNA水平(低者應(yīng)答率高，高者應(yīng)答率

11、低)，如將年齡分為(20歲和≥20歲2個(gè)組、將G按G≤2和G>2分2個(gè)組，則年齡(<20歲組高于≥20歲組)、G(G>2組高于G≤2組)亦是EOTR的影響因素，而S則對EOTR無明顯影響；RR的影響因素有性別(女性高于男性)、年齡(年齡小者應(yīng)答率高)、治療前G(G值低者應(yīng)答率低)和HBVDNA水平(低者應(yīng)答率高，高者應(yīng)答率低)，而ALT水平和S均不是RR的影響因素。 二分類多變量Logistic回歸分析顯示：性別、年齡和治療前

12、HBV DNA可用作預(yù)測IFNα治療HBeAg陽性CHB治療應(yīng)答的獨(dú)立因素。IFNα治療HBeAg陽性CHB，在隨訪過程中共發(fā)生與HBV感染相關(guān)的嚴(yán)重不良事件6例(1.5％)，其中肝衰竭2例、失代償肝硬化3例、原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)1例，6例均發(fā)生在未取得CR病例，隨訪過程中未發(fā)生死亡病例。120例HBeAg陰性CHB均在治療前進(jìn)行了肝活檢，療程6～28個(gè)月，平均9.9±3.4，中位數(shù)9個(gè)月。隨訪時(shí)間12～94個(gè)月，中位數(shù)38.0個(gè)月

13、，平均41.4±21.5個(gè)月，與HBeAg陽性CHB相比，兩組間的療程和隨訪時(shí)間差異均無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為Z=-0.404，p=0.686；Z=-0.872，p=0.383)。二分類多變量Logistic回歸分析顯示：治療前血清HBV DNA是預(yù)測SR<,12>、SR<,24>及RR的獨(dú)立因素，年齡亦是隨訪結(jié)束時(shí)療效的預(yù)測因素。治療結(jié)束時(shí)及其它隨訪時(shí)間點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)預(yù)測療效的獨(dú)立因素。IFNa治療HBeAg陰性CHB，在隨訪過程中共發(fā)生

14、與HBV感染相關(guān)的嚴(yán)重不良事件4例(313％)，其中肝衰竭1例、肝硬化失代償1例、原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)2例，4例均發(fā)生在治療無應(yīng)答、隨訪過程中肝炎反復(fù)活動病例。與HBeAg陽性組相比，兩組問與HBV感染相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 523例患者經(jīng)rlFN-α治療后，獲得EOTR和/或SR<,6>者302例(57.7％)。302例應(yīng)答者經(jīng)隨訪39.2±21.5個(gè)月，持續(xù)應(yīng)答183例(35.0％)，復(fù)發(fā)119例(

15、39.4％)?；颊吣挲g、治療前HBeAg水平、以及隨訪時(shí)間是影響復(fù)發(fā)的相關(guān)因素：復(fù)發(fā)組平均年齡(34.27±8.69歲)顯著高于持續(xù)應(yīng)答組的平均年齡25.28±8.65歲，t=4.887，df=300，P=0.000；HBeAg(+)組復(fù)發(fā)率76.225例(33.8％)與HBeAg(-)組43/77例(55.8％)，差異有顯著性(x<'2>=19.335，P=0.000)：按隨訪每12個(gè)月為一時(shí)間段，分1～12個(gè)月、13～24個(gè)月、25

16、～36個(gè)月、37～48個(gè)月、49～60個(gè)月和≥61個(gè)月6個(gè)時(shí)間段，各時(shí)間段復(fù)發(fā)的發(fā)生率有顯著性差異(x<'2>=73.518，df=5，P=0.000)，累計(jì)復(fù)發(fā)率亦有顯著性差異(x<'2>=32.167，df=5，P=0.000)，但25個(gè)月以后的4個(gè)時(shí)間段累計(jì)復(fù)發(fā)率差異無顯著性(x<'2>=1.552，df=3，P=0.670)。 結(jié)論 (1)IFNa治療HBeAg陽性CHB隨訪時(shí)間12～98月(中位數(shù)36.0月)

17、的遠(yuǎn)期應(yīng)答率為39.8％，累計(jì)HBsAg陰轉(zhuǎn)率6.9％，與HBV感染相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生1.5％。(2)IFNa治療HBeAg陰性CHB隨訪后的RR與HBeAg陽性CHB相同，累計(jì)HBsAg陰轉(zhuǎn)率低于HBeAg陽性CHB，與HBV感染相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生與HBeAg陽性CHB相同。(3)性別、年齡和治療前HBVDNA可用作預(yù)測IFNa治療HBeAg陽性CHB獲得RR的獨(dú)立因素，而治療前肝組織炎癥活動度G有參考意義；年齡和治療前HBV