1、佩樂能治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎 ——再論HBeAg消失的意義,繆曉輝 教授第二軍醫(yī)大學(xué) 長征醫(yī)院2010.4,為什么談這個(gè)話題？,兩篇最新論文談提供了有關(guān)HBeAg狀態(tài)與肝病嚴(yán)重性及干擾素治療后的轉(zhuǎn)歸 -HBeAg陽性和陰性慢乙肝患者預(yù)后不一 -抗病毒治療后HBeAg狀態(tài)與療效和預(yù)后有關(guān) -HBeAg消失或血清轉(zhuǎn)換率與HBsAg消失或血清轉(zhuǎn)換有關(guān) -HBeAg消失或血清轉(zhuǎn)換時(shí)間及其轉(zhuǎn)換率

2、與干擾素最終療 效有關(guān) -干擾素聯(lián)合核苷類藥物抗病毒治療有新認(rèn)識(shí),,抗乙肝病毒治療的終點(diǎn),HBV DNA達(dá)到不可測(cè)水平HBeAg消失或血清轉(zhuǎn)換ALT復(fù)常組織學(xué)改善HBsAg消失或血清轉(zhuǎn)換,問題一,在采用核苷類或干擾素抗乙肝治療過程中，如果HBeAg仍然為陽性，你是否會(huì)考慮是否停藥？ Yes or no？,問題二,以HBV DNA達(dá)到不可測(cè)水平為考核指標(biāo)、最大限度和長期抑制病毒復(fù)制為目的的抗病毒治療理念是正確

3、的，但是：,HBeAg陽性者肝癌危險(xiǎn)性高,Liaw YF:Hepatol Int (2009) 3:425–433,,HBeAg血清轉(zhuǎn)換后肝硬化發(fā)生率顯著下降,累積發(fā)生率 (%),Liaw YF:Hepatol Int (2009) 3:425–433,Hepatitis flares occur frequently during the HBeAg-positive phase, patients with a longer HBe

4、Ag-positive phase could conceivably have more frequent or prolonged necroinflammatory liver damage, leading to a higher degree of hepatic fibrosis or cirrhosis development.,IFN治療臺(tái)灣HBeAg陽性乙肝患者的長期隨訪,隨訪時(shí)間: 平均隨訪11年 (中位時(shí)間 6.6

5、年, 范圍 1.1-16.5年),Lin SM:J Hepatol,2007,46:45–52,,,干擾素顯著增加HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)生率,累積發(fā)生率,Lin SM:J Hepatol,2007,46:45–52,1999年:姚光弼和王寶恩教授報(bào)告,,,,答案和結(jié)論,HBeAG消失或血清轉(zhuǎn)換（而不僅僅是HBV DNA消失），才能達(dá)到最大限度地減少嚴(yán)重肝病的發(fā)生的目的干擾素抗病毒治療一旦達(dá)到治療終點(diǎn)，有望獲得治

6、愈或接近治愈,B 細(xì)胞,,,,,,干擾素?,,,,,,,,,,抗病毒,,,免疫調(diào)節(jié),Th,,,,,,NK細(xì)胞,,,,,CTL,抗原提呈細(xì)胞 (DC),,,,,,肝細(xì)胞,免疫調(diào)節(jié)：MHC I 表達(dá)增強(qiáng)；激活CTL細(xì)胞及NK細(xì)胞抗病毒：誘導(dǎo)2‘,5‘-OAS及蛋白激酶的表達(dá)，分解病毒,IFN?的作用機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)+抗病毒,IFN? 或Peg-IFN?的優(yōu)勢(shì)明顯,既有免疫調(diào)節(jié)作用，又有抗病毒作用HBeAg消失或血清轉(zhuǎn)換率高HBsAg消失

7、或血清轉(zhuǎn)換率高(與NA相比)停藥后應(yīng)答持久, 復(fù)發(fā)率低療程短, 沒有病毒變異耐藥缺點(diǎn):60%以上的病人不應(yīng)答 HBsAg轉(zhuǎn)陰率尚不能達(dá)到期望水平,52 周治療結(jié)束,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,佩樂能 (n=136),,佩樂能 + LAM(n=130),%,29%,44%,P=0.01,78 周隨訪結(jié)束,,36%,,35%,P=0.91,,Janssen et al. Lancet 2005,

8、HBeAg消失率,,(佩樂能 100?g 32W?50?g 20W，隨訪26周),Janssen et al. Lancet 2005,表面抗原(HBsAg)轉(zhuǎn)陰率,HBeAg消失者中, 19%達(dá)到HBsAg轉(zhuǎn)陰,問題三,干擾素治療后HBsAg消失或血清轉(zhuǎn)換率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于自然狀態(tài)或核苷類藥物，但是可否進(jìn)一步提高療效？,如何使Peg-IFN?給病人的收益最大,優(yōu)化單藥治療病人選擇：哪些病人對(duì)PEG IFN應(yīng)答較高？早期監(jiān)測(cè)：檢測(cè)HBV

9、DNA下降的log10數(shù)HBeAg、HBsAg濃度下降免疫學(xué)指標(biāo)？與NA聯(lián)合? 新藥: 可能要等待5-10年,對(duì)Peg-IFN高應(yīng)答的因素,PEG IFN ?的基線應(yīng)答預(yù)測(cè)因素基線高ALT （? 3 ? ULN）低病毒載量 (< 107 IU/ml )肝活檢炎癥活動(dòng)積分高 (? A2),EASL:Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242,治療前: 選擇合適的病人, 提高應(yīng)答

10、率,基線ALT≥3?ULN，應(yīng)答＞46%,P=0.05,P=0.05,Janssen, congress presentation.,基線HBV DNA<109 copies/ml,Janssen, congress presentation.,佩樂能治療普通IFN或拉米夫定失敗者治療前ALT≥4?ULN，應(yīng)答率＞50%,,,,,,,,,,P=0.036*,P=0.28,P=0.29,Am J Gastroenterol 200

11、6;101:2523,治療中: 根據(jù)病毒學(xué)指標(biāo)變化預(yù)測(cè)應(yīng)答,根據(jù)治療中病毒學(xué)指標(biāo)變化預(yù)測(cè)應(yīng)答,治療中治療12周HBV DNA 下降到 20,000 IU/ml 以下，HBeAg + 患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)50%, HBeAg 陰性乙肝的持續(xù)應(yīng)答率也達(dá)50%第24周 HBeAg 下降可能預(yù)示 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換HBsAg 定量對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答及HBsAg 消失的預(yù)測(cè)作用尚無定論， 有待進(jìn)一步研究,EASL：

12、 Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242,治療中: 32周內(nèi)HBeAg消失的預(yù)測(cè)作用,Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457.,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,患者分組及基線水平,佩樂能治療期間的HBeAg消失率,佩樂能治療期間:27%的病人32

13、周內(nèi) HBeAg消失另有27%的病人32周以后HBeAg消失46% 的病人HBeAg從未消失,,Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,Buster

14、EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,HBV DNA HBeAg,,,HBeAg消失與HBV DNA抑制,Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467,佩樂能+LAM有可能提高持續(xù)應(yīng)答?32周內(nèi)HBeAg, HBsAg消失率,P=0.14,P=0.10,Buster EH, et al. Am J G

15、astroenterol. 2009;104:2449-2457,長期隨訪結(jié)果小結(jié),佩樂能治療HBeAg(+)乙型肝炎 3年隨訪結(jié)果表明, 32周內(nèi)HBeAg 消失者中, 近三分之一的患者發(fā)生HBsAg 轉(zhuǎn)陰32周時(shí)HBeAg 仍為陽性的患者, 3年隨訪中幾乎沒有HBsAg轉(zhuǎn)陰聯(lián)合拉米夫定治療有可能提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率,Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457

16、,結(jié)論,IFN ? 治療HBeAg陽性慢性乙肝優(yōu)勢(shì)明顯, 但應(yīng)答率不高, 應(yīng)優(yōu)化治療, 以提高應(yīng)答率對(duì)合適的病人首選Peg-IFN32周內(nèi)HBV DNA下降?2 log10, 或HBeAg消失的患者, 獲得更高的持久HBeAg 消失、HBV DNA陰性及HBsAg 消失率佩樂能治療1年, 隨訪半年獲得應(yīng)答(HBeAg消失)的患者, 80%以上3年后仍持續(xù)應(yīng)答,哪些病人可以考慮首選佩樂能?,治療前高ALT, 低HBV DNA或肝活檢

17、炎癥明顯準(zhǔn)備懷孕的夫妻個(gè)人偏好(喜歡干擾素短療程,有HBsAg轉(zhuǎn)陰可能)其它PEG IFN不耐受的患者(尤其是中性粒細(xì)胞或血小板下降明顯者)？普通干擾素治療失敗者核苷類似物治療復(fù)發(fā)、不應(yīng)答或變異耐藥者經(jīng)濟(jì)能力較強(qiáng),NIH: 干擾素治療慢性乙肝的研究方向,治療期間，下列指標(biāo)是否有助于應(yīng)答預(yù)測(cè)?一定時(shí)間內(nèi)的HBV DNA下降的Log數(shù)治療早期的HBsAg濃度24周時(shí)的HBeAg濃度HBeAg消失的早或晚血清HBsAg濃

18、度監(jiān)測(cè)能否有助于: 制訂個(gè)體化的療程判斷達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的可能性判斷獲得完全應(yīng)答的可能性(ALT正常, HBV DNA陰性, HBeAg血清轉(zhuǎn)換),Hepatology 49, 5: Suppl., 2009,NIH: 干擾素治療慢性乙肝的研究方向,優(yōu)化療程24 周療程是否對(duì)以下患者同樣有效: HBeAg 陽性基因A或B型對(duì)以下患者, 延長療程至48周以上能否提高療效:HBeAg 陰性基因D型PEG IFN 聯(lián)合高